A metronidazol és a vankomicin meta-analízise a Clostridium difficile fertőzés kezelésében, a betegség súlyossága szerint rétegezve | The Brazilian Journal of Infectious Diseases
On január 20, 2022 by adminBevezetés
A Clostridium difficile fertőzés (CDI) a fejlett világban1 az egészségügyi ellátásban elterjedt, és súlyos szövődményekhez, hosszabb kórházi tartózkodáshoz és további orvosi költségekhez vezethet2. Európában, Kanadában és az Egyesült Államokban az elmúlt 15 évben jelentősen nőtt a CDI incidenciája és mortalitása. A növekedés elsősorban a BI/NAP1/027 új, hipervirulens törzsének megjelenésének tulajdonítható, amely 2003-ban Észak-Amerikában, illetve 2005-ben Európában jelent meg. Az Egyesült Államok déli részén 28 közösségi kórházból származó adatok azt sugallták, hogy a C. difficile felváltotta a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureust, mint az egészségügyi ellátással összefüggő fertőzések leggyakoribb etiológiáját.3 A metronidazol és a vankomicin a CDI leggyakrabban használt antibiotikumai, amelyek hatékonyságát történelmileg hasonlónak tartották.4,5, 5 1995-ben az Egyesült Államok Betegségellenőrzési és Megelőzési Központjai a vancomycin kórházi alkalmazásának csökkentését javasolták, mivel az hozzájárulhatott a vancomycin-rezisztens Enterococcus (VRE) gyakoriságának növekedéséhez.6 Azóta a metronidazolt általában a CDI első vonalbeli kezelésére használták. A C. difficile hipervirulens törzsének (BI/NAP1/027) megjelenésével és elterjedésével a fertőzések súlyosabbá váltak, és a metronidazol és a vankomicin összehasonlítását újraértékelték,7,8 különösen a súlyos CDI-ben szenvedő betegek kezelésében. Zar és munkatársai elvégezték az első prospektív, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, egyközpontú vizsgálatot, amelyben a metronidazolt és a vankomycint hasonlították össze CDI kezelésére. Az eredmények azt mutatták, hogy a metronidazol és a vancomycin egyformán hatékony, de a vancomycin jobb volt a súlyos CDI-s betegek esetében.9 Eredményeik óriási jelentőségűek voltak, és javaslatokat tettek a klinikai gyakorlati irányelvek frissítésére. Az iránymutatás azt javasolta, hogy a metronidazolt enyhe és közepesen súlyos CDI esetén, a vankomicint pedig súlyos CDI esetén kell alkalmazni, amit a tünetek súlyossága alapján határoztak meg.10-13 A Zar és munkatársai által végzett vizsgálatban azonban, 22 résztvevőt kizártak az elemzésből, és az összes 82 véletlenszerűen beosztott, súlyos betegségben szenvedő beteg szigorú ITT-elemzése alapján a kezdeti gyógyulási arány nem különbözött szignifikánsan a vankomicin és a metronidazol között (79% vs. 66%, p=0,22).3,14 Ezután a Le et al. a vancomycinnel kezelt súlyos betegségben szenvedő betegeknél magasabb klinikai válaszarányról számolt be, de csak a betegek kisebb része kapott vancomycint (n=8).15 Nemrégiben Johnson és munkatársai súlyos CDI-ben szenvedő betegeknél hasonló klinikai sikerességről számoltak be a vancomycinnel vagy metronidazollal kezelt betegeknél, de a metronidazol minden CDI-s beteg esetében rosszabb volt a vancomycinnél.16 Emellett Pepin és munkatársai szerint a vancomycin fölényének elvesztése a metronidazollal szemben egybeesett a NAP1/027 megjelenésével.17 Ezért metaanalízist végeztünk a betegeket a betegség súlyossága szerint rétegezve, hogy megvizsgáljuk a metronidazol hatékonyságát a vancomycinhez képest, és hogy megvizsgáljuk, melyik szer jobb az enyhe vagy a súlyos betegség kezelésében.
Anyagok és módszerekAdatforrások
A releváns tanulmányok azonosítása érdekében szisztematikus irodalomkutatást végeztünk a MEDLINE-on keresztül a Pubmed (1978-tól 2014. október 31-ig), az Embase (1978-tól 2014. október 31-ig) és a Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane könyvtár) adatbázisában. A kulcskereső kifejezések a következők voltak: “metronidazol és vancomycin és clostridium difficile”; “metronidazol és vancomycin és pseudomembrannosus colitis”; “metronidazol és vancomycin és antibiotikummal társuló hasmenés”. Az eredetileg azonosított cikkek összes hivatkozását, beleértve a vonatkozó áttekintő cikkeket is, kézzel kerestük és áttekintettük. A számunkra elérhetetlen tudományos konferenciákon bemutatott absztraktokat nem kerestük.
Tanulmányok kiválasztása
Két recenzens (X.ZH.D és N.B.) egymástól függetlenül átnézte a cikkeket és megvizsgálta a releváns tanulmányokat a további értékeléshez. Egy tanulmány akkor minősült alkalmasnak, ha RCT vagy prospektív kohorszvizsgálat volt, ha CDI-ben szenvedő felnőtt betegeket érintett, beleértve az enyhe és/vagy súlyos betegséget is; ha a metronidazol és a vankomicin biztonságosságát vagy hatékonyságát vizsgálta; ha konkrét adatokat közölt a klinikai és mikrobiológiai gyógyulásra, a halálozásra és a nemkívánatos eseményekre vonatkozóan. A vak vagy nem vak vizsgálatokat, valamint a randomizált vagy nem randomizált elrendezésű vizsgálatokat egyaránt bevonták. A farmakokinetikai vagy farmakodinamikai változókon alapuló kísérleti tanulmányokat kizárták. A gyógyszer-kombinációs terápiát tartalmazó klinikai vizsgálatokat szintén kizárták.
Kvalitatív értékelés
A metaanalízisbe bevont RCT-k és kohorszvizsgálatok módszertani minőségének értékelését két bíráló (X.ZH.D és N.B.) egymástól függetlenül végezte a Downs és Black által kidolgozott ellenőrző lista alapján.18 Ez az eszköz mind a randomizált, mind a nem randomizált tanulmányokat értékelte, biztosítva mind a tanulmányok minőségének általános pontszámát, mind pedig a jelentés minőségének, a külső érvényességnek, a belső érvényességnek (torzítás, zavaró tényezők) és a teljesítménynek az értékelésére szolgáló pontszámok profilját. A kiváló minőségű tanulmányok 15 vagy több pontot kaptak, míg az alacsony minőségű tanulmányok 14 vagy kevesebb pontot kaptak.
Adatkivonás
Két bíráló egymástól függetlenül kivonta az adatokat minden tanulmányból az előre megtervezett áttekintő űrlap segítségével. A két bíráló közötti nézeteltérés esetén egy harmadik bíráló kivonatolta az adatokat, amíg konszenzusra nem jutott. Az egyes tanulmányokból kinyert adatok a következők voltak: (i) a közzététel éve; ii) a betegpopuláció; iii) a betegek száma; iv) az alkalmazott antimikrobiális szerek és adagok; v) a klinikai és mikrobiológiai eredmények; és vi) a teljes halálozás. ITT-elemzést alkalmaztunk, amelyet úgy definiáltunk, hogy minden véletlenszerűen kijelölt beteget bevontunk.
Az elemzett kimenetelek
A metaanalízis kimeneti mérőszámaiként a kezdeti klinikai gyógyulást, a tartós gyógyulást, a mikrobiológiai gyógyulást, a kiújulást és a teljes halálozást használtuk. A kezdeti klinikai gyógyulás és a kiújulás definícióját használtuk az egyes tanulmányokban közöltek szerint, és rögzítettük a tanulmányok közötti különbségeket. A kimeneteleket a következő populációk alapján is elemeztük: (i) minden beteg, beleértve az enyhe és súlyos CDI-t is; (ii) enyhe CDI-ben szenvedő betegek; (iii) súlyos CDI-ben szenvedő betegek; és (iv) pszeudomembranózus vastagbélgyulladásban (PMC) szenvedő betegek.
Adatelemzés és statisztikai módszerek
A statisztikai elemzéseket a Review Manager program 5.2-es verziójával végeztük (Cochrane Collaboration). A tanulmányok közötti heterogenitást a χ2 heterogenitási teszttel (p
0,05 jelentős heterogenitást jelzett) és az I2 következetlenségi mérőszámmal értékeltük. Az összesített kockázati arányokat (RR) és a 95%-os konfidenciaintervallumokat (CI) a végeredményekre vonatkozóan a fix hatású modell (FEM) segítségével számították ki, ha a bevont tanulmányok között nem volt statisztikailag szignifikáns heterogenitás. Ellenkező esetben a véletlen hatású modellt (REM) alkalmazták. A betegség súlyossága alapján alcsoport-elemzéseket végeztek.EredményekKiválasztott klinikai tanulmányok
A folyamatábra (1. ábra) mutatja a metaanalízisbe bevont tanulmányok részletes szűrési és kiválasztási folyamatát. Az irodalomkutatás 2945 absztraktot azonosított. A részletes értékeléshez 47 teljes tanulmányt kaptunk. A 41 kizárt tanulmány közül három cikket azért zártunk ki, mert az ebben a metaanalízisben már szereplő RCT-k részei voltak, egy vizsgálatot azért zártunk ki, mert farmakokinetikai vizsgálat volt,19 más tanulmányokat azért zártunk ki, mert eltérő vizsgálati terveket alkalmaztunk, mint például a kontrollprogram hiánya, más antibiotikumokkal való kombináció,20,21 eltérő eredmények,22 vagy eltérő típusú betegek,23 stb. miatt. Így végül hat tanulmányt vontak be ebbe a metaanalízisbe: két kohorszvizsgálatot15,24 és négy RCT-t.4,5,9,16
A bevont tanulmányok áramlási diagramja.
Study characteristics
Az elemzett tanulmányok főbb jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. A bevont tanulmányok jó minőségűek voltak (két RCT 23-as, két RCT 20-as, két kohorszvizsgálat pedig 17-es pontszámot kapott). Két RCT-t randomizált, kettős vak és placebokontrollos elrendezéssel végeztek,9,16 míg a másik kettőt kizárólag randomizációval.4,5 Három tanulmányt az Egyesült Államokban végeztek,4,9,15 két tanulmányt Ausztriában,5,24 míg egyetlen tanulmányt, köztük két RCT-t az Egyesült Államokban, illetve Európában végeztek.16 A CDI definícióját, a kezdeti klinikai gyógyulást és a kiújulást az 1. kiegészítő táblázat tartalmazza. A CDI definíciója változatlanul tartalmazta a C. difficile toxin, mikroorganizmusok vagy PMC vizsgálatát hasmenéssel kombinálva. A hasmenés definíciói azonban kissé eltérőek voltak, de a legtöbb tanulmány a hasmenés alatt a 24 órán belül legalább háromszor előforduló formátlan székletet értette.5,9,15,16 A kezdeti klinikai gyógyulás és a kiújulás kimenetelét valamennyi tanulmányban jelentették, a definíciók kissé eltérőek voltak. Például öt tanulmány4,5,9,15,16 a kezdeti klinikai gyógyulásnak azt tekintette, ha a hasmenés 6-8 kezelési napon belül megszűnt, míg Zar9 és Wenisch5 a C. difficile toxin vagy C-reaktív protein mérés negatív eredményét vette figyelembe. A legtöbb tanulmány akkor tekintette kiújulásnak a betegséget, ha a tünetek újra jelentkeztek és/vagy a mikrobiológiai pozitív vizsgálati eredmények megerősítést nyertek a tünetek kezdeti megszűnését követő 21-30 napos követés során.4,5,9,15,16 A tartós gyógyulást úgy definiálták, mint klinikai gyógyulást, ha a követés során nem volt kiújulás, amit a kezdeti klinikai gyógyulás mínusz a kiújulások összege alapján számoltak ki. A Wenisch24 által közölt gyógyulást tekintettük tartós gyógyulásnak. A Johnson és munkatársai által végzett vizsgálatban közepesen súlyos CDI-ben szenvedő betegeket súlyos betegségnek tekintették, míg a Wenisch és munkatársai által végzett vizsgálatba bevont valamennyi beteget enyhe betegségnek tekintették a Zar9 által végzett vizsgálatokban és az irányelvekben használt CDI súlyosságának értékelése alapján11. Emellett Wenisch és munkatársai nem tüntették fel az összes csoportból kiesett hét beteg kezelési allokációját,5 Johnson és munkatársai pedig arról számoltak be, hogy az elemzésbe minden olyan randomizált beteget bevontak, aki legalább egy adag antibiotikumot kapott és az adagolás utáni értékelésben részesült,16 ami befolyásolhatta az ITT-eredményeket.
A cikkhez kapcsolódó kiegészítő táblázat az online változatban a http://dx.doi.org/10.1016/j.bjid.2015.03.006 címen található:
Klinikai gyógyulás
A metronidazol és a vankomicin összehasonlítása a kezdeti klinikai gyógyulási arányok metaanalízise minden CDI, enyhe CDI, súlyos CDI és PMC esetében.
A kezdeti klinikai gyógyulási és tartós gyógyulási arányok metaanalízise a metronidazol és a vankomicin összehasonlítása az Egyesült Államok és Európa összes CDI-betegénél.
Fenntartott gyógyulás Visszatérési arány Mikrobiológiai gyógyulás
Két releváns RCT mikrobiológiai gyógyulási arányt adott meg, amelyet a kezelés utáni követéses széklettenyésztés és citotoxinvizsgálat C. difficile-re vonatkozó negatív eredményei alapján határoztak meg klinikai tünetmentes kezelt betegeknél.4,5 A mikrobiológiai gyógyulás tekintetében a metronidazol-terápia ugyanolyan hatékony volt, mint a vankomicin-terápia (161 beteg, FEM, RR=0,88, 95% CI=0,64-1,21, p=0,43, 6. ábra).
A metronidazol és a vankomicin összehasonlítása a CDI mikrobiológiai gyógyulásának metaanalízise.
A teljes halálozási arány
A metronidazol és a vankomicin összehasonlító metaanalízise a CDI összes halálozási arányáról.
Diszkusszió
A CDI komoly problémát jelent az egészségügyi rendszerben, előfordulása világszerte növekszik, ami jelentős morbiditást és mortalitást okozhat.25 A súlyos CDI-ben szenvedő betegekről jelentett halálozási arányok 9-25% között mozognak; e halálesetek több mint fele a CDI-hez köthető.14,26 Különösen fontos a súlyos CDI-ben szenvedő betegek megfelelő antimikrobiális terápiával történő kezelése.
Ebben a metaanalízisben azt találtuk, hogy a vancomycin a kezdeti klinikai gyógyulás és a tartós gyógyulás szempontjából jobb volt a metronidazolnál a CDI-betegeknél. A mikrobiológiai gyógyulási arány, számszerűen alacsonyabb volt a metronidazol terápia, mint a vankomicin, bár a különbség nem volt szignifikáns. Egy 2011-es állásfoglalás szerzői összevont elemzésükben a leggyakrabban alkalmazott szerekkel, a metronidazollal és a vankomicinnel egyenértékű kezdeti klinikai gyógyulási arányt találtak.27,28 Ez az ellentmondás főként az egyes szisztematikus áttekintésekbe bevont különböző tanulmányok miatt alakult ki. A jelenlegi metaanalízisbe három további vizsgálatot vontunk be.15,16,24 Amikor az adatokat a CDI súlyossága szerint elemeztük, a vancomycinnel vagy metronidazollal történő kezelés nem különbözött az enyhe betegségben szenvedő betegek esetében. A súlyos CDI-ben szenvedő betegeknél azonban a vancomycin klinikai gyógyulási és tartós gyógyulási aránya szignifikánsan nagyobb volt, mint a metronidazolcsoportban. A vizsgált betegek kis száma miatt nem találtunk elegendő bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a vankomicin és a metronidazol egyformán hatékony a PMC-ben szenvedő betegeknél. A PMC-t a súlyos betegség markereként használták.12 Amikor a súlyos CDI-s betegek között PMC-s betegek is voltak, nem találtunk szignifikáns különbséget a metronidazol- és a vankomicin-terápia között. Bár statisztikai különbség nem volt megfigyelhető, a vancomycin-csoportban erős tendencia mutatkozott a magasabb kezdeti klinikai gyógyulási és tartós gyógyulási arányok felé, míg az enyhe CDI-s betegek esetében ez nem változott. Így a súlyos CDI-s betegek esetében a vankomicin jobb volt a metronidazolnál. Venugopal és munkatársai kimutatták, hogy a súlyos CDI-ben szenvedő betegek hajlamosabbak voltak a vankomicinre való áttérésre, ami arra utal, hogy ezek a betegek rosszul reagáltak a metronidazolra.29 Ezeket az eredményeket a jelenlegi metaanalízis is megerősítette. A metronidazollal végzett kezelés eredményessége azért volt rossz, mert a súlyos betegségben szenvedő betegeknél csökkenhetett a vastagbél véráramlása, ami a metronidazolnak a lumenbe való kevesebb transzudációját eredményezte.30,31 Ezenkívül a fidaxomicint nemrégiben engedélyezték a CDI kezelésére, és másodlagos szerként alkalmazható a vankomicin vagy a metronidazol sikertelensége esetén, mivel a fidaxomicin az egyszeri adagot követően akár öt nappal gyűjtött székletmintákban is kimutatható maradt.32 Egy metaanalízis vizsgálatban a fidaxomicin a vankomicinhez hasonló klinikai gyógyulási arányt mutatott ki, a kiújulási arány jelentős csökkenésével mind a súlyos, mind a nem súlyos CDI-s betegek esetében.33 Ezért a súlyos CDI kezdeti kezelésében az orális vankomicin az első vonalbeli gyógyszer; alternatívaként szájon át szedhető fidaxomicin is alkalmazható.
A vancomycin és a metronidazol kiújulási aránya nagyjából megegyezett a korábbi adatokkal, és nem találtak jelentős különbséget.27,28 A vancomycin azonban mind az összes CDI-s beteg, mind a súlyos CDI-s betegek esetében alacsonyabb kiújulási arányt mutatott, mint a metronidazol. Vizsgálatunk azt sugallja, hogy a teljes halálozási arány nem különbözött szignifikánsan a vankomicin és a metronidazol között valamennyi CDI-beteg esetében. Az összes CDI-beteg összhalálozási aránya 100/1166 (8,5%) volt, ami alacsonyabb, mint egy európai felmérés, amely szerint az összes eset halálozási aránya 101/455 (22%) volt három hónap után.1
A jelen metaanalízis eredményeit a lehetséges korlátozások összefüggésében kell vizsgálni. Először is, a C. difficile epidemiológiája gyorsan változott, mivel a súlyos és visszatérő esetek nagy része ezekben az országokban fordul elő, mint ahogyan arról korábban beszámoltak.1 Ez a vizsgálati populációk közötti különbségeket eredményezheti. Másodszor, az elmúlt évtizedben új módszerek jelentek meg a CDI diagnosztizálására. A CDI diagnosztizálására szolgáló érzékenyebb és gyorsabb tesztek alkalmazása kritikus fontosságú a betegek klinikai kezelése szempontjából. Bár a diagnosztikai kritériumok egyes esetekben nem voltak olyan szigorúak, a kezelésre adott válasz nem különbözött lényegesen sem egyetlen gyógyszeres kezelésen belül, sem a gyógyszerek között.4 Harmadszor, mivel ez a metaanalízis viszonylag kevés vizsgálatot, különösen RCT-ket tartalmazott, a becslések pontossága sérülhetett. Negyedszer, a négy vizsgálatban a vizsgálók nem voltak vakok a kezelés elosztását illetően, ami torzítást okozhatott a jelentett hatékonysági eredményekben. Ötödször, a legtöbb bevont tanulmány nem győződött meg arról, hogy a bevont betegek valamennyi hasmenéses esetét a C. difficile okozta, mivel ezek nem zárták ki más kórokozók jelenlétét a székletben a hasmenés okaként.4,5 Hatodszor, a súlyossági pontszám még mindig nem eléggé validált és tudományos, és nemcsak a jövőbeli tanulmányok standardizálásához, hanem a klinikai gyakorlatban való alkalmazáshoz is javításra szorul.27,34 Ezért a jelenlegi eredmények további megerősítésre szorulnak.
Összefoglalva, a jelenlegi metaanalízis korlátai ellenére ezek az elemzések azt jelzik, hogy a vankomicin jelentős előnyöket kínál a CDI kezelésében a metronidazolhoz képest. A betegek jól tolerálták a két gyógyszert, és a visszaesési arányok hasonlóak voltak. Az enyhe CDI-ben szenvedő betegek esetében a metronidazolterápia klinikailag ugyanolyan hatékony volt, mint a vankomicin; a súlyos CDI-ben szenvedő betegek esetében a vankomicin hatékonyabb volt, mint a metronidazol. Ez a hatékonyságbeli különbség a súlyos CDI alcsoportban volt a legnyilvánvalóbb, és alátámasztotta a közelmúltban kiadott ajánlásokat a vancomycin első vonalbeli terápiaként való alkalmazására súlyos CDI esetén.
Erdekütközések
A szerzők nem jelentenek be érdekellentétet.
Finanszírozás
A tanulmányt a Major National Science and Technology Special Projects for New Drug (No. 2012ZX0930303004) és a Beijing Municipal Natural Science Foundation (No. 7132168) támogatta.
A tanulmányt a Major National Science and Technology Special Projects for New Drug (No. 2012ZX09303004) és a Beijing Municipal Natural Science Foundation (No. 7132168) támogatta.
Vélemény, hozzászólás?