A korrigált QT-intervallum meghosszabbodása: a kardiovaszkuláris kockázat új prediktora a nem ST-elevációval járó akut koronária szindrómás betegeknél | Revista Española de Cardiología

INTRODUCTION

Egy nemrég publikált tanulmány módosította az iszkémiás kaszkád klasszikus koncepcióját, és a vizsgált esetek 100%-ában kimutatta, hogy az iszkémiában a legkorábban bekövetkező esemény a korrigált QT-intervallum (QTc) meghosszabbodása.1 A QTc-intervallum rendellenes meghosszabbodásáról instabil angina pectorisban (UA)2 vagy ST-szegment emelkedéssel járó akut myocardialis infarktusban (AMI) szenvedő betegeknél számoltak be. Ezenkívül ez a változó az AMI-t követő ritmuszavaros halálozás független előrejelzőjének bizonyult.4,5 Ezzel a megfigyeléssel összhangban az ACTION vizsgálat kimutatta, hogy a koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a 430 milliszekundumnál hosszabb QTc-intervallum a 3 érbetegséghez hasonló halálozás előrejelzője volt (esélyhányados , 1,52 vs. OR, 1,14)6; ezt a vizsgálatot azonban stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeken végezték. Az UA-ban vagy AMI-ban7,8 szenvedő betegeknél észlelt meghosszabbodott QTc-intervallum 48 órával a kielégítő myocardialis revaszkularizáció után visszaállt a normális értékekre. Feltételezések szerint ennek az intervallumnak a normalizálódása az angioplasztikán átesett betegeknél a kielégítő reperfúzió markere.9

Nemrégiben számoltunk be arról, hogy a QTc-intervallum megnyúlása független kockázati marker UA-ban szenvedő betegeknél.10 E vizsgálat célja az volt, hogy kimutassuk a meghosszabbodott QTc-intervallum prognosztikai értékét a koszorúér-ellátó osztályra nem ST-elevációs akut koronária szindróma (NSTEACS) diagnózisával felvett, akut iszkémiás elváltozásra nem utaló, normális elektrokardiogram (EKG) mellett.

MÓDSZEREK

Betegek

1995 januárja óta 426 egymást követő beteget vizsgáltunk, akiket a Buenos Aires-i Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón (egy nagyon összetett esetekre és általános orvoslásra szakosodott tartományi egyetemi akut kórház) koszorúér-ellátó osztályára vettek fel, Argentínában, azzal a céllal, hogy megvizsgálják a QTc-intervallum viselkedését a Braunwald-kritériumok szerint IIB vagy IIIB kategóriába sorolt UA és nem ST-elevációs AMI esetén. UA alatt a következőket értjük: tipikus anginális fájdalom, a biokémiai markerek emelkedése nélkül, EKG-változással vagy anélkül. A szív troponin T (cTnT) 30,04 ng/ml-es szintjét vagy a felvételt követő 24 órán belül meghatározott >5%-os kreatin-kináz MB-frakciót (CK-MB) kórosnak tekintettük, és arra szolgált, hogy megkülönböztessük a valamilyen fokú nekrózissal rendelkező betegeket azoktól, akiknél nem volt biokémiai bizonyíték e szövődményre (UA).

Elektrokardiográfiailag egyetlen esetben sem dokumentáltak ST-elevációs (transzmurális) AMI-t az ACC/AHA kritériumai szerint12. Szeretnénk felhívni a figyelmet arra, hogy csak olyan betegeket vontunk be a vizsgálatba, akiknek EKG-ja normális volt (n=39) vagy nem volt újonnan jelentkező iszkémiás elváltozás (n=16) az előző 6 hónapon belül készült EKG-hoz képest, hogy megfeleljen a vizsgálat konkrét célkitűzésének. Az utóbbi 16 betegnél, akiknél az EKG nem volt normális, AMI (n=13), bal elülső hemiblock (n=2) vagy teljes jobb ági blokk (n=1) következménye volt. Ezt a vizsgálatot azzal a szándékkal végeztük, hogy kiterjesszük korábbi megfigyeléseinket az olyan UA-s betegeknél, akiknél a felvételi EKG-n akut iszkémiás elváltozások jelentek meg.10

A cTnT-meghatározás szisztematikus alkalmazását kórházunkban 2001. november 12-ig nem vezették be, így 328 olyan esetet, amelyeknél ezt a paramétert nem mérték, nem lehetett bevonni a protokollba. A fennmaradó 98 beteg közül 41 olyan beteget zártunk ki, akiknél újonnan jelentkező negatív T-hullámok, 1 súlyos szívelégtelenségben szenvedő és 1 olyan beteget, akiknél a QRS-komplexus időtartama 30,12 másodperc volt. A betegek kiválasztásánál figyelembe vett további kizárási kritériumok voltak: másodlagos instabil angina pectoris, poszt-AMI angina pectoris, súlyos billentyűbetegség vagy kardiomiopátia, 3,5 £ mEq/ml szérum káliumkoncentráció, bármilyen antiaritmiás szerrel vagy gyógyszerrel való kezelés, amely módosíthatta volna a QTc-intervallumot a felvételkor, valamint olyan ritmuszavarok, mint a Wolff-Parkinson-White-szindróma, pitvarfibrilláció, pitvari flutter, valamint kamrai vagy pitvari korai ütések. A kizárási kritériumok alkalmazása után megmaradt 55 beteg képezte a vizsgálati populációt. A betegség koronária eredetét 29 esetben (52,7%) koronária-angiográfiával igazolták, míg 14 beteg (25,5%) anamnézisében koszorúér-betegség szerepelt, a fennmaradó 12 betegnél (21,8%) pedig iszkémiát kiváltó funkcionális vizsgálatokat végeztek. Ami azt a 29 beteget illeti, akiknél koszorúér-angiográfiát végeztek a koszorúér-betegség súlyosságának értékelésére, 25 betegnél jelentős elzáródást okozó elváltozást, 4 betegnél pedig normális koszorúereket figyeltek meg.

A kamrafunkciót akkor tekintették normálisnak, ha az alábbi 3 kritérium közül 2 teljesült: a) 325%-os rövidülési frakció; b) mitrális billentyű E pont szeptumszeparációja c) egyetértés két tapasztalt echokardiográfus között abban, hogy a szisztolés funkció megmaradt.

A vizsgálatba bevont összes beteg (akik közül 16-nak magas volt a cTnT koncentrációja ) primer angina pectorisban szenvedett. Felvételkor mindannyian hagyományos kezelést kaptak aszpirinnel, heparinnal, intravénás nitroglicerinnel és atenolollal. A béta-blokkolók hasznosnak ítélt dózisa az volt, amely a tachycardia kiváltására irányuló manővert követően olyan szívfrekvenciát ért el, amely nem haladta meg 10%-nál nagyobb mértékben az alapfrekvenciát.

A kórházi felvételkor minden esetben tizenkét elvezetéses EKG-t végeztek, és a vérvételre több mint 6 órával az anginás fájdalom legutóbbi epizódjának kezdete után került sor. A cTnT-szintet kemilumineszcencia segítségével határoztuk meg, jóváhagyott, kereskedelmi forgalomban kapható reagensek felhasználásával. A 30,04 ng/ml-es koncentrációkat szívizomkárosodásra utaló jelnek tekintették. Ezenkívül a felvételkor minden betegnél elvégezték a rizikóstratifikációt az NSTEACS-re vonatkozó TIMI-pontszám (Thrombolysis in Myocardial Infarction) szerint13.

A vizsgálatba való bevonás előtt minden beteg írásbeli beleegyezését adta, amelyet a helyi etikai bizottság jóváhagyott.

Klinikai jellemzők, követés és a vizsgálat céljai

A vizsgálatba való felvételkor felvett változók a következők voltak: életkor, nem, magasság, testsúly, artériás vérnyomás, korábbi szívinfarktus, magas vérnyomás, diabetes mellitus, dohányzás, hiperkoleszterinémia, koszorúér-betegség a családban, cerebrovaszkuláris betegség és korábbi koszorúér-angioplasztika. Egyetlen betegnek sem volt perifériás érbetegsége. A vizsgálatba való bevonás előtt szedett gyógyszereket is feljegyezték.

A kiindulási jellemzést követően minden beteget 1 hónapos utókövetésnek vetettek alá a hazabocsátás után.

A kórházból való elbocsátást követő 30 nap alatt megfigyelt klinikai események, amelyek a kombinált végpontot képezték, a következők voltak: szívvel kapcsolatos halál, nem halálos szívinfarktus (az ACC/AHA kritériumai szerint definiálva: a szívenzimszintek emelkedése, jellegzetes elektrokardiográfiás változások és legalább 20 percig tartó tipikus mellkasi fájdalom), valamint a perkután vagy sebészeti revaszkularizáció szükségessége visszatérő angina pectoris, az iszkémia provokációjában pozitív funkcionális teszt vagy magas klinikai vagy hemodinamikai kockázatra utaló kritériumok miatt.

A korrigált QT-intervallum mérése

Két független, tapasztalt vizsgáló (FG és SL), akik nem vettek részt a döntéshozatalban, kézi műszerrel és nagyítóval végezte a QTc-intervallum manuális mérését, ahogyan azt egy korábbi, csoportunk által végzett vizsgálatban leírtuk.10 Elemeztük az egyes betegeknél a felvételkor, 12, 18 és 24 órával később, majd ezt követően naponta rögzített méréseket. Végső értéknek a felvétel időpontjától 24 órával későbbig elvégzett EKG-n végzett mérésekből kapott leghosszabb QTc-intervallumot tekintettük. Az elektrokardiográfiás felvételek 12 elvezetést és standard erősítést tartalmaztak, és Schiller Cardiovit AT-1 EKG-val (Schiller AG, Baar, Svájc) készültek, és az egyes betegek klinikai körülményeitől függően a felvételeket a fájdalom jelenlétében vagy annak elmúlása után vették fel. A QT-intervallumot a QRS-komplexus kezdetétől a T-hullám végéig mértük, amelyet úgy határoztunk meg, mint azt a pontot, amikor a T-hullám visszatér az izoelektromos vonalra, vagy a T-hullám és az U-hullám közötti mélypontot, ha ez utóbbi jelen van. Az összes EKG-n a QT-intervallumot a V2, V3 és V4 prekordiális elvezetéseken mértük, két okból: először is, a T-hullám ezekben az elvezetésekben nyeri el legnagyobb amplitúdóját, másodszor, a két megfigyelő között itt volt a legnagyobb az egyezés.14,15 A három elvezetésben rögzített méréseket átlagoltuk, és ezt az értéket tekintettük az adott EKG-n a két vizsgáló közül az egyik által mért QT-intervallum időtartamának. Ezt követően a 2 vizsgáló által kiszámított átlagot ismét átlagolták, és ezt a végső értéket vették figyelembe az elemzéshez. A megfigyelők közötti eltérést a relatív kockázat alapján számították ki, amelyet a következő képlet segítségével határoztak meg: (A-B)/(´0,5)´100, ahol A és B a 2 megfigyelő által végzett mérések QTc-intervallumai.16 A szívfrekvenciával korrigált QT-intervallum meghatározásához a Bazett-képletet alkalmazták.17 . A korrigált QT-intervallumokat, amelyek időtartama férfiaknál 0,45 másodpercnél nagyobb vagy egyenlő, nőknél pedig 0,47 másodpercnél nagyobb vagy egyenlő, kórosan megnyúltnak tekintették.

Statisztikai elemzés

A normális eloszlású folytonos változók eredményeit az átlag plusz vagy mínusz a standard eltérés (SD), a nem normális eloszlású folytonos változók eredményeit pedig a medián (interkvartilis tartomány) értékeként adtuk meg. A Kolgorov-Smirnov-tesztet használtuk a folytonos változók eloszlásának normalitásának elemzésére, amelyeket adott esetben a párosítás nélküli t-próba vagy a Mann-Whitney U-próba segítségével hasonlítottunk össze. Az arányokat a χ2-teszt vagy a Fisher-féle egzakt teszt segítségével hasonlítottuk össze, ha a várható értékek száma 30,04 ng/ml és a QTc-intervallum 0,458 másodperc volt (a legjobb határérték, amelyet a vevő működési jelleggörbe szolgáltatott).

A különbségeket akkor tekintettük statisztikailag szignifikánsnak, ha a nullhipotézist 95% feletti konfidenciaszinten el lehetett utasítani. Az SPSS 15.0 statisztikai szoftvercsomag (SPSS, Inc, Chicago, Illinois, Egyesült Államok) minden számításhoz használtuk.

Eredmények

A felvételkor 39 beteg (71%) EKG-ja normális volt; a fennmaradó 16 (29%) betegnél, akiknek a kórtörténetében koszorúér-betegség szerepelt, az EKG-k kórosak voltak, de a korábbi EKG-khez képest nem mutattak ki újonnan jelentkező akut iszkémiás elváltozást; 21 betegnél (38%) a követés során klinikai esemény (1. táblázat) történt, míg a fennmaradó 34 betegnél (62%) nem. Azon betegek klinikai és demográfiai jellemzőit, akiknél klinikai eseményeket jelentettek (A csoport), és azokét, akiknél nem (B csoport), a 2. táblázat mutatja.

A QTc-intervallum átlaga hosszabb volt abban a csoportban, amelyben eseményeket jelentettek (0.487 másodperc), mint az eseménymentes csoportban (0,44 másodperc; P=,001).

A QTc-intervallum egyes nemeknek megfelelő referenciaértékei alapján ez a paraméter az A csoportban 17 betegnél (81%) volt meghosszabbodott, míg a B csoportban csak 6 betegnél (17,6%) (P=,0001; 2. táblázat). Ki kell emelnünk, hogy a ROC-görbe elemzésével összhangban a QTc-intervallum legjobb határértéke a klinikai események előrejelzése szempontjából 0,458 másodperc volt, 76,2%-os érzékenységgel és 88,2%-os specificitással (a ROC-görbe alatti terület 0,825; 1. ábra).

1. ábra. A QTc (korrigált QT) intervallumnak a klinikai eseményekre vonatkozó legmagasabb szenzitivitással és specificitással rendelkező határértékének (QTc=0,458 s) meghatározására szerkesztett Receiver Operating Characteristic (ROC) görbe.

A bináris logisztikus regresszióval végzett kiigazítás után a QTc intervallum bizonyult az egyetlen független kockázati változónak (OR, 19,8; 95%-os konfidenciaintervallum , 4,8-80,5; P=,001). A TIMI-kockázati pontszámot kizárták a kombinált végpont független előrejelzői közül (P=,13), csakúgy, mint a cTnT-t (P=,09). Egyéb változók, amelyek ebben a modellben nem voltak az események előrejelzői: életkor (P=,09), nem (P=,16), dohányzás (P=,07), hiperkoleszterinémia (P=,09), diabetes mellitus (P=,23), magas vérnyomás (P=,51), infarktus a kórtörténetben (P=,88) és bal kamrai diszfunkció (P=,06). Ki kell emelni, hogy pozitív és statisztikailag szignifikáns korreláció volt a cTnT-szintek és a QTc-intervallum között (Pearson-korreláció = 0,78; P

A vizsgált populáció többi részéhez képest magasabb volt az események előfordulása a medián feletti TIMI-kockázati pontszámmal és 30,458 másodperces QTc-intervallummal rendelkező betegeknél.

Összefoglalás

A jelen vizsgálat eredményei első ízben bizonyítják, hogy a QTc-intervallum a kórházi elbocsátást követő 30 napig előre jelzi a káros kardiovaszkuláris eseményeket NSTEACS-ben szenvedő betegeknél, akiknek a felvételkor normális EKG-juk volt, vagy nem volt újonnan jelentkező iszkémiás elváltozásuk.

Eredményeink jelentősége abban rejlik, hogy annak ellenére, hogy a felvételkor normális EKG-t rögzítettek, vagy nem voltak újonnan kezdődő iszkémiás elváltozások, a meghosszabbodott QTc-intervallummal rendelkező betegeknél 19-szer nagyobb volt a kardiovaszkuláris események kockázata. A QTc-intervallum mérése, kiegészítve a troponinok mérésével, amelyek általánosan elismert prognosztikai biomarkerek, kétségtelenül erős támogatást nyújtana a diagnózis és a prognózis értelmezéséhez ebben a betegpopulációban. Eredményeink alapján az NSTEACS-ben szenvedő betegeknél a kardiovaszkuláris esemény kockázatát jelző QTc-intervallumnak 0,458 másodpercet kell tekinteni. Ez a határérték nagyon hasonló a Jiménez-Candil és munkatársai által nemrégiben közölt határértékhez.18

A kardiovaszkuláris eseményt nem tapasztalt betegekkel összehasonlítva azoknál a betegeknél, akik a kórházi elbocsátást követő 30 napon belül elérték a halál, AMI vagy perkután vagy sebészeti revaszkularizáció kombinált végpontját, hosszabb volt a QTc-intervallum. Mindenesetre nem zárjuk ki, hogy ezek az eredmények másképp alakultak volna, ha úgy döntöttünk volna, hogy meghosszabbítjuk a követési időszakot.

Eredményeink megerősítik és kiterjesztik korábbi eredményeinket, valamint Jiménez-Candil és munkatársai akut koronária-szindrómás betegeknél elért eredményeit, amelyekben a QTc-intervallum hasznos korai markere volt a kardiovaszkuláris kockázatnak azoknál a betegeknél, akiknél a felvételkor akut myocardialis ischaemia okozta kóros EKG-mintázatot mutattak.10,18

A jelen vizsgálatban szintén pozitív korrelációt találtunk az elhúzódó QTc-intervallumok és a cTnT-szintek között. Ez utóbbi megfigyelés arra utalhat, hogy a QTc-intervallum megnyúlása nemcsak a szívizom iszkémiájához, hanem a korlátozott fokális nekrózis (mikronekrózis) területeihez kapcsolódó szívizomkárosodáshoz is kapcsolódik. A mi eredményeinkkel összhangban Doven és munkatársai19 közvetlen kapcsolatot figyeltek meg a QT-diszperzió és a cTnT-szintek között UA-ban szenvedő betegeknél. Hasonlóképpen, Rukshin és munkatársai20 arról számoltak be, hogy a QTc-intervallum megnyúlása kifejezettebb volt a nem Q-hullámos AMI-s betegeknél, mint azoknál az UA-s betegeknél, akiknél nem volt myocardialis károsodásra utaló jel.

1990-ben Renkin és munkatársai21 dokumentálták tapasztalataikat egy olyan betegsorozatban, ahol UA és tartósan negatív T-hullám jelezte a myocardialis stunning jelenlétét. Érdekes módon a cikkükben példaként alkalmazott, koronária angioplasztika előtt végzett EKG megnyúlt QTc-intervallum jelenlétét mutatta ki.

Ugyanebben az évben Shawl és munkatársai2 készítették az első publikációt, amely a QTc-intervallum témájával foglalkozott UA-ban szenvedő betegeknél; ez egy olyan betegsorozatot érintett, akiknél a bal elülső leszálló koszorúér proximális kritikus lézióinak kezelésére coronaria-angioplasztikát végeztek, és akiknél a beavatkozást megelőző EKG a QTc-intervallum megnyúlását mutatta, amely a kezelést követően normalizálódott.

Bár a mi követésünk viszonylag rövid volt, és a hosszabb távú eredmények bizonytalanok lehetnek, Jiménez-Candil és munkatársai18 nemrégiben arról számoltak be, hogy a QTc-intervallum rövid távon és akár 1 évig is a kockázat előrejelzőjének bizonyult egy 427 NSTEACS-ben szenvedő, a felvételkor többféle elektrokardiográfiás eltérést mutató betegből álló sorozatban.

Az események aránya sorozatunkban bizonyos szempontból meglepő volt, tekintve, hogy a felvételkor a betegek EKG-ja normális vagy kóros volt, de nem volt újonnan jelentkező akut elváltozás. E körülmény mellett alacsony átlagos TIMI-kockázati pontszámmal is rendelkeztek. Ugyanakkor valamennyi betegnek számos kockázati tényezője volt, és a felvételkor tünetmentesek voltak; 52,7%-uk klinikai lefolyása koronária-angiográfia szükségességét jelezte, 30%-uknak pedig korábbi AMI-ja volt. Az “A” csoportba tartozó betegek közül 21 betegnél fordult elő klinikai esemény, és 52%-uknál a QTc-intervallum a felvételkor megnyúlt volt. Ezek a megfigyelések együttesen azt jelzik, hogy a meghosszabbodott QTc-intervallum a kardiovaszkuláris kockázat jó előrejelzője és hasznos diagnosztikai eszköz lehet az NSTEACS-szel és normális EKG-val kórházba kerülő betegeknél.

Egy érdekes kérdés, amely ellentmond más szerzők által közzétett megerősítéseknek, akik a QT-diszperzió növekedése és a szívritmuszavar miatti halál bekövetkezése közötti összefüggésről számoltak be koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, a mi vizsgálatunkban résztvevők közül senkinek sem volt súlyos kamrai ritmuszavara vagy ritmuszavar miatti halála22. Így a QTc-intervallum megnyúlása betegeinknél az iszkémia kockázatának előrejelzője volt, nem pedig az aritmiaé.

A vizsgálat korlátai

Munkánk leggyengébb pontja valószínűleg a betegszám, és ez vezethet instabil eredményekhez, és ez lehet az oka annak, hogy a TIMI-pontszámot és a cTnT-t, mindkét jól ismert prognosztikai előrejelzőt, mint független változókat kizártuk. Az 55 beteg bevonásának oka az volt, hogy a toborzást csak 1 központban végezték, és az alanyoknak olyan NSTEACS-ben szenvedő egyéneknek kellett lenniük, akiknek a felvételkor normális EKG-juk volt, vagy nem mutattak újonnan jelentkező elváltozást, amikor az előző 6 hónapon belül elvégzett korábbi EKG-val hasonlították össze. Ez utóbbi szempont volt döntő a betegek kiválasztásakor. Ez tette szükségessé, hogy egy kombinált végpont vizsgálatához folyamodjunk, azzal a megértéssel, hogy ha csak a halál lett volna a szempont, a populáció sokkal nagyobb lehetett volna.

Az utánkövetési időszak rövid volt (a kórházból való elbocsátást követő 30 napig), mivel a célunk kezdettől fogva az volt, hogy a QTc-intervallumot mint a kockázat előrejelzőjét hamarosan az elbocsátás után értékeljük, anélkül, hogy kizárnánk az eredmények eltérésének lehetőségét, ha hosszabb utánkövetési időszakot javasoltunk volna. Mindenesetre a jövőben és egy nagyobb betegsorozattal meg kell erősíteni ezeket az eredményeket, amelyeket más, ebben a betegpopulációban figyelembe nem vett tényezők is befolyásolhattak.

KÖVETKEZTETÉSEK

Adataink arra utalnak, hogy a QTc-intervallum megnyúlása NSTEACS-ben szenvedő, normális vagy újonnan kezdődő akut iszkémiás elváltozást nem mutató EKG-val rendelkező betegeknél a kardiovaszkuláris kockázat független előrejelzője, és hogy 0,458 másodperc lehet a figyelembe veendő határérték.

A tanulmány célja, hogy felhívja a figyelmet egy újszerű megközelítésre, amely bármely sürgősségi kardiológiai környezetben elérhetővé tehető. Tisztában vagyunk azonban azzal, hogy a QTc-intervallum prediktív értékének megerősítéséhez és összehasonlításához nagyobb számú beteg bevonásával végzett vizsgálatokra lesz szükség.

HÍREK
AMI: akut miokardiális infarktus
cTnT: kardiális troponin T
ECG: elektrokardiogram
NSTEACS: nem ST-elevációs akut koronária szindróma
QTc: korrigált QT-intervallum
ROC: receiver operating characteristic
SD: standard deviation
TIMI: thrombolysis in myocardial infarction UA: instabil angina