A klinikai terhesség napspecifikus valószínűségei két, az ovulációt tökéletlenül mérő tanulmány alapján

Abstract

Két tanulmány a szexuális együttlét időzítését (az ovulációhoz képest) a napspecifikus termékenységgel hozta összefüggésbe. Az első az 1950-es és 1960-as években Londonban természetes családtervezést gyakorló katolikus párok körében végzett vizsgálat volt, a második pedig az 1980-as évek elején teherbe esni próbáló észak-karolinai párok körében. Az előbbi az ovulációt a bazális testhőmérséklet ovulációs eltolódása alapján azonosította, míg az utóbbi a hormonok vizeletből történő vizsgálatát használta. Statisztikai modellel korrigáljuk az ovuláció azonosításának hibáját, és újrabecsüljük a termékeny ablak hosszát és a napspecifikus termékenységeket. A hiba kontrollálása után mindkét vizsgálatban ugyanazt a 6 napos termékeny intervallumot becsüljük. A hibajavítás után mindkét adatsorban az ovulációt megelőző napon volt a legmagasabb a terhesség valószínűségének becslése, és mindkettő az ovuláció után a nullához közelített. Tekintettel arra, hogy a termékeny intervallum az ovuláció előtt van, az ovulációt több nappal előre jelző módszerek (például a méhnyaknyálka vizsgálata) különösen hasznosak lennének azon párok számára, akik a közösülést a fogamzás elkerülése vagy elősegítése érdekében szeretnék időzíteni.

Bevezetés

Két nagy prospektív vizsgálat szolgáltat adatokat a klinikailag kimutatható terhesség valószínűségének becsléséhez a menstruációs ciklus egyes napjain történő közösülés esetén az ovulációhoz képest. Az első vizsgálatba olyan brit házaspárokat vontak be az 1950-es és 1960-as években, akik a természetes családtervezés bazális testhőmérséklet (BBT) módszerét alkalmazták (Barrett és Marshall, 1969). Az adatokat a közösülés napjairól gyűjtötték, és az ovuláció napját a hipotermia utolsó napjának feltételezték (a napi BBT-mérésekre alkalmazott fedővonal-szabállyal becsülték) (Barrett és Marshall, 1969). Összesen 241 pár szolgáltatott használható adatokat.

A második vizsgálatot az 1980-as évek elején végezték 221 egészséges észak-karolinai pár bevonásával, akik teherbe akartak esni, és akiket akkor vettek fel, amikor abbahagyták a fogamzásgátlót (Wilcox és mtsi., 1988). A nők minden nap feljegyezték, hogy volt-e közösülésük vagy sem, és gyűjtöttek egy első reggeli vizeletmintát. Az ovuláció napját a petefészek tüsző luteinizációját kísérő ösztrogén-progeszteron arány gyors csökkenése alapján, a vizelet hormon-metabolitjai alapján becsülték meg (Baird és mtsi., 1991). Az ovuláció időpontjának ezt a szteroid alapú becslését nevezik `a luteális átmenet napjának’ (DLT).

Az e vizsgálatokból származó adatokat a klinikai terhesség napspecifikus valószínűségeinek és a termékeny intervallum hosszának becslésére használták. A Barrett és Marshall adatai (Barrett és Marshall, 1969) alapján (Royston, 1982) egy korábbi modell (Schwartz és mtsai., 1980) segítségével jelentették a terhesség napspecifikus valószínűségeit. A becsült egynapos valószínűség 0,36-os csúcsértékre nő, 2 nappal a hipotermia utolsó napja előtt. A hipotermia utolsó napját megelőző 8 nappal korábbi és az azt követő 3 nappal későbbi közösülés nyilvánvalóan vemhességet eredményezett. Hasonló mintázatról számoltak be, de rövidebb intervallummal és alacsonyabb becslésekkel (Wilcox és mtsai., 1998). A vemhesség becsült egynapos valószínűsége 2 nappal az ovuláció becsült napja előtt tetőzik. A látszólagos termékeny intervallum a DLT előtti ~5 naptól a DLT-ig terjed.

Ezek a becslések érzékenyek az ovuláció napjának azonosításában elkövetett hibákra (Bongaarts, 1983). Ennek illusztrálására képzeljük el, hogy a terhesség csak az ovuláció napján történő közösüléssel lehetséges, és minden más napon nulla valószínűséggel. Ha az ovuláció napjának becslésében hiba van, akkor a becsült nap a ciklusok bizonyos hányadában ⩾1 nappal eltolódik a valódi naptól. Úgy tűnik, hogy egyes terhességek az ovuláció előtti vagy utáni közösülésből erednek. A látszólagos mintázat következésképpen elkenődik, ami a becsült termékeny intervallum mesterséges meghosszabbodását okozza. Ha az ilyen hibát korrigálni lehetne, a napspecifikus valószínűségek becslései pontosabbá válnának, és az ovuláció különböző markereit használó tanulmányok értelmesebben összehasonlíthatók lennének.

Dunson és Weinberg kiterjesztette a standard termékenységi modellt, hogy figyelembe vegye az ovuláció napjának azonosításában előforduló mérési hibát (Dunson és Weinberg, 1999a). Félparametrikus Bayes-féle keverékmodellt javasolnak, amely képes megbecsülni a mérési hibák eloszlását és korrigálni a termékenységi paraméterek becsléseit az ilyen hibákra. E tanulmány célja, hogy ezt a megközelítést a két termékenységi vizsgálat elemzésére alkalmazza annak érdekében, hogy: (i) összehasonlítani a BBT és a DLT ovulációs mérések teljesítményét; (ii) megbecsülni a terhesség napspecifikus valószínűségeit és azonosítani a termékeny ablakot, kontrollálva az ovuláció mérési hibáit; és (iii) összehasonlítani a terhesség napspecifikus valószínűségeinek két mintázatát.

Anyagok és módszerek

A vizsgálati populációk leírása és a ciklus kiválasztása

Az elemzésben használt két vizsgálati populáció jellemzőit az I. táblázat foglalja össze. A Barrett és Marshall tanulmány mintája olyan brit házaspárokból állt, akiknek a vizsgálatba való belépéskor legalább egy gyermekük volt (Barrett és Marshall, 1969). A nők 90%-a 20-39 éves volt, a többiek 40-50 évesek. A párokat akkor toborozták, amikor a Katolikus Házassági Tanácsadó Testülettől kértek tanácsot a természetes családtervezéssel kapcsolatban. A legtöbbjük a nyomon követés kezdetén megpróbálta elkerülni a terhességet. A vizsgálatból kizártak ismeretlen számú olyan nőt, akik rendszeresen nehezen értelmezhető hőmérsékleti diagramokat készítettek, valamint olyan egyéni ciklusokat, amelyeknél nem volt azonosítható az ovuláció napja. A felhasználható adatok 241 nő 2192 menstruációs ciklusából álltak. Terhességről 103 ciklusban számoltak be.

A Wilcox-vizsgálat mintája (Wilcox et al., 1988) olyan észak-karolinai nőkből állt, akik terhességet terveztek, és nem volt a kórtörténetükben súlyos krónikus betegség vagy termékenységi probléma. A nők többsége főiskolai végzettségű (71%) és fehér bőrű (96%) volt. Egyharmaduk nullipara volt, és 80%-uk 26-35 éves volt. Csak egy nő volt >40 éves. Az adatok 221 nő 740 menstruációs ciklusából álltak. Ezek közül 199 ciklusban kémiailag kimutatták a terhességet. A terhességek közül 48 terhességet korai veszteségként definiáltak, mivel az utolsó menstruációt követő 6 héten belül ért véget. A fennmaradó 151 terhesség elég sokáig élt ahhoz, hogy a Barrett és Marshall által használt módszerekkel valószínűleg kimutatták volna. Ezeket a klinikai terhességeknek nevezzük. Az észak-karolinai tanulmány elemzését erre a 151 klinikai terhességre korlátoztuk (a korai veszteségeket nem fogamzóként kezeltük), hogy a két tanulmány összehasonlítható legyen. Az elemzést továbbá olyan menstruációs ciklusokra korlátoztuk, amelyek esetében az ovuláció napja azonosítható volt, és nem voltak releváns hiányzó adatok a közösülés időpontjára vonatkozóan. Így az eredeti 740 ciklusból 674 maradt (91%), és a 151 klinikai terhességből 141 (93%).

Analitikai módszer: a terhesség valószínűségének modellezése

A spermiumok több napig vagy még tovább is életképesek maradhatnak a női reproduktív traktusban (Perloff és Steinberger, 1964). Ezért, ha egy menstruációs ciklusban több olyan napon is van közösülés, amikor terhesség következik be, a terhességért felelős konkrét közösülési napot nem lehet biztonsággal meghatározni.

A klinikai terhesség napi valószínűségének becslésére olyan módszert javasoltak, amely azon a feltételezésen alapul, hogy a különböző napokon a reproduktív traktusba bevitt spermiumok tételei keverednek és egymástól függetlenül versenyeznek (Barrett és Marshall, 1969). E modell szerint a terhesség valószínűsége egy adott ciklusban:

ahol Xjk a j ciklus k napján történő közösülés mutatója, j = 1,…, J, és pk annak valószínűségeként értelmezhető, hogy a terhesség csak a k napon történő közösüléssel következne be.

A Barrett és Marshall modell csak a közösülés időzítésének hatásait veszi figyelembe. Ezt a modellt kiterjesztették (Schwartz et al., 1980), hogy a klinikai terhesség valószínűsége a közösülés időzítésétől független tényezőktől is függjön. Ezeket a tényezőket egy paraméterben (A) foglalják össze, amelyet a “ciklus életképességének” valószínűségének neveznek, és amely annak a valószínűsége, hogy a közösülés időzítésétől független tényezők összessége kedvező a klinikai terhesség szempontjából.

Egy komplikáció ezekben a vizsgálatokban az, hogy a legtöbb pár egynél több menstruációs ciklussal járul hozzá az adathalmazhoz, és a párok közötti heterogenitásra van bizonyíték abban, hogy egyes pároknál nagyobb a ciklus életképességének valószínűsége. Ez statisztikai függőséget eredményez az adatokban. A kevésbé termékeny párok is több ciklussal járulnak hozzá az adathalmazhoz, és ezért torzítják az átlagos termékenység becslését. Egy véletlenszerű hatású modellt javasoltak (Zhou et al., 1996), amely figyelembe veszi a páron belüli függőséget a ciklus életképességében. Ebben a tanulmányban egy hasonló modellt építenek be a becslésbe.

A peteérés napjának becslésében elkövetett hibák korrekciója

A legtöbb modell implicit módon feltételezi, hogy a peteérés napját hibátlanul mérik. Ha az ovuláció markerei hibásak, akkor az `k’ időindex (amely az ovulációhoz viszonyított napot jelöli) nem ismert pontosan. Ennek egyik következménye, hogy az ovuláció becslésére különböző módszereket alkalmazó vizsgálatok nem egyenértékű `pk’ paramétereket becsülnek, ami korlátozza a vizsgálatok összehasonlíthatóságát. Egy olyan ciklusban, ahol az ovuláció napját helytelenül becsülték meg, az ovuláció valódi és kijelölt napja közötti idő egy vagy több nap lesz. A Zhou és munkatársai (1996) modelljét kibővítették (Dunson és Weinberg, 1999a), hogy figyelembe vegyék ezeket a hibákat a πl paraméterek bevonásával, amelyek azt a valószínűséget jelölik, hogy az ovuláció kijelölt napja l nappal eltolódik az ovuláció valódi napjához képest. Ezt a modellt részletesebben az I. függelékben magyarázzuk el.

A “0′ nap valójában az ovuláció valódi napjaként lenne értelmezhető a mérési hibák kiigazítása után. Ez akkor lenne így, ha a marker alapján kijelölt ovulációs nap nem térne el szisztematikusan az ovuláció valódi napjától. Bizonyítékok utalnak arra, hogy a vizelet luteinizáló hormon (LH) csúcsértéke (Collins és mtsai., 1983; France és mtsai., 1992) és a hipotermia utolsó napja (France és mtsai., 1992) is átlagosan az ovulációhoz közel esik. A DLT-t egy olyan algoritmus alapján azonosították, amelyet úgy alakítottak ki, hogy egybeessen a vizelet LH-csúcsának napjával (Baird és mtsai., 1991). Így átlagosan mind a DLT-nek, mind a hipotermia utolsó napjának kis szisztematikus torzítással kell megközelítenie az ovuláció valódi napját.

A két vizsgálati populáció kombinálása

Mihelyt a két vizsgálatból származó közösülési mutatókat a megfelelő becsült ovulációs naphoz indexálták, a két adatsor kombinált elemzése elvégezhető. Számolnunk kell azonban azzal a lehetőséggel is, hogy a párok termékenysége eltér a minták között.

Az egyes adatsorok elemzését külön-külön kezdjük, összehasonlítva a ciklus életképességi paramétereit (A) és az egynapos terhességi valószínűségeket. A két vizsgálat eredményeinek statisztikai összehasonlításának folytatása érdekében további egyszerűsítő feltételezéseket tettünk. Az egyes adatsorok külön-külön elemzésének eredményei alapján felállíthatunk egy takarékos kombinált elemzést azáltal, hogy a paraméterek egy részhalmazát úgy korlátozzuk, hogy az mindkét tanulmányban egyenértékű legyen, ugyanakkor figyelembe vesszük a két kohorsz közötti sajátos különbségeket. Minden kohorsznak megengedjük a saját hibaeloszlását. A két ovulációs mérőszám teljesítménye összehasonlítható, ha teszteljük, hogy van-e különbség azon ciklusok becsült arányában, ahol az ovulációt hiba nélkül rendelték hozzá.

Először külön-külön elemezzük az egyes adatsorokat a Dunson és Weinberg (1999a) által javasolt algoritmus segítségével. A széles potenciális termékeny ablakon kívüli közösülés miatti terhesség valószínűségét nullára korlátozzuk. A potenciális termékeny ablakot a Schwartz-modellből származó maximális valószínűségi becslések alapján választjuk ki, amely nem korrigálja a mérési hibát (Schwartz et al., 1980), feltételezve, hogy a valódi ablaknak a látszólagos ablakon belül kell lennie. Minden olyan nap, amelynek becsült (Schwartz-modell) egynapos terhességi valószínűsége (Apk) >0,01, szerepel az ablakban.

Ez a kritérium alapján a potenciális termékeny ablak a Barrett és Marshall kohorsz esetében a hipotermia utolsó napját megelőző 7 naptól az azt követő 1 napig tartó 9 napos intervallumot öleli fel. A Wilcox és munkatársai vizsgálatában az ablak 6 nap, a DLT előtti 5 naptól a DLT napjáig terjed.

A kombinált elemzés potenciálisan termékeny ablakát szintén a klinikai terhesség egynapos valószínűségeinek (azaz az Apk) becslése alapján határozták meg. Mivel a modell feltételezi, hogy a napspecifikus valószínűségek >0, meg kell határoznunk egy határértéket a termékeny intervallum szélességének korlátozására. A napok akkor tartoznak a termékeny ablakba, ha a klinikai terhesség valószínűségének alsó konfidenciahatára >0,01 vagy a pontbecslés >0,035. A két kohorsz külön elemzésén alapuló eredmények összehasonlítása után a közös elemzéshez egy takarékosabb modellt fogadunk el: Ez a modell feltételezi, hogy a napspecifikus pk paraméterek azonosak a két kohorsz esetében, de lehetővé teszi, hogy a kohorszok külön ciklus-életképességi paraméterekkel rendelkezzenek. Az ovuláció hozzárendelésére szolgáló két módszer mindegyike saját hibaeloszlást kaphat.

Eredmények

A fent leírt módszerekkel becsültük meg a mérési hibaeloszlásokat, amelyek mind a BBT-alapú ovulációs markernek, mind a hormonalapú ovulációs markernek megfelelnek. A becsült hibaeloszlásokat az 1. ábra ábrázolja. Úgy tűnik, hogy a hormonalapú mérés kisebb hibával rendelkezik, mint a BBT-alapú mérés. E becslések szerint a DLT-vel becsült ovulációs napok 60%-a helyes, szemben a BBT-vel becsült napok 43%-ával.

A hiba becsléseit arra használjuk, hogy a napspecifikus terhességi valószínűségeket korrigáljuk az ovuláció azonosításának hibájával. Mindkét vizsgálatban a terhesség maximális valószínűsége az ovuláció becsült napja előtt egy nappal történő közösülés esetén következik be. A korrigált termékeny intervallum mindkét vizsgálatban ~5 nappal az ovuláció előtt kezdődik és az ovuláció napján ér véget. A két kohorsz közötti különbség a napspecifikus pk paraméterekben kicsi. A ciklus átlagos életképességi valószínűsége azonban lényegesen alacsonyabb a Wilcox et al. kohorszban (0,35 a 0,51-hez képest).

A 2. ábra a Barrett és Marshall, valamint a Wilcox et al. kohorszok hibával korrigált napi terhességi valószínűségeit mutatja a fent leírt parszimonikus összevont modell alapján. A Wilcox et al. kohorszba tartozó párok esetében a ciklus életképességének valószínűsége szignifikánsan alacsonyabb (P < 0,01). A ciklus életképességének eloszlását az egyes tanulmányokban szereplő párok esetében a 3. ábra mutatja. Úgy tűnik, hogy a párok közötti heterogenitás a termékenységben nagyobb a Barrett és Marshall kohorszban, mint a Wilcox et al. kohorszban.

Diszkusszió

Elemeztük két prospektív humán termékenységi vizsgálat adatait, hogy összehasonlítsuk az ovuláció becslésére szolgáló két módszer teljesítményét, leírjuk a terhességi valószínűségek naponkénti mintázatát, és javítsuk a termékeny intervallum becslését. Úgy tűnik, hogy az ovuláció DLT-mérése kevésbé hibás, mint a BBT-alapú mérés. A BBT-emelkedés használatának tényleges hibája nagyobb lehet, mint ahogyan azt becsüljük: Barrett és Marshall ismeretlen számú ciklust vetett el, mert a hőmérsékleti diagramokat értelmezhetetlennek tartották. A BBT-ről általánosan megállapították, hogy az ovulációs ciklusokat anovulációs ciklusokként azonosítja (Kesner és mtsai., 1992), és azt találták, hogy a BBT-alapú marker szórása a vizelet LH-alapú markeréhez képest nagyobb, mint az ösztrogén és progeszteron arányán alapuló hormonális mérésé (Royston, 1991). Ezért nem meglepő, hogy a vizelet metabolitjain alapuló ovulációs mérések nagyobb megbízhatóságot mutatnak, mint a bazális testhőmérsékleten alapuló mérés (Vermesh és mtsai., 1987; Kesner és mtsai., 1992).

A peteérés mérésének hibái torzítják a terhesség napi valószínűségének becslését és meghosszabbítják a termékeny intervallum látszólagos hosszát. A mérési hibákat kontrollálva elemzésünk szerint a termékeny intervallum ~5 nappal az ovuláció előtt kezdődik és az ovuláció napján ér véget (bár nem zárhatjuk ki, hogy e határon túli kis valószínűségek is előfordulhatnak). Ez a 6 napos intervallum megegyezik az észak-karolinai tanulmány (Wilcox et al., 1998) korrigálatlan becslésével, de jóval rövidebb, mint a Barrett és Marshall adataihoz közölt 9 nap (Royston, 1982). A két tanulmány jó egyezést mutat mind a termékeny intervallum hosszát, mind a helyét illetően. A termékeny intervallumra vonatkozó becslésünk egybeesik a fogamzásgátló Glycodelin A (GdA) hiányával a méhben (Mandelin et al., 1997; Seppala et al., 1998), ami arra utal, hogy a GdA alapvető szerepet játszhat a termékeny intervallum szabályozásában.

A klinikai terhesség becsült valószínűsége az ovulációt megelőző napon a legmagasabb. A Barrett és Marshall adataiban az ovulációs mérési hiba miatti korrekció a terhesség becsült valószínűségét az ovuláció napja után közel nullára csökkentette, ami összhangban van a Wilcox-adatok (nem korrigált) elemzésével korábban közölt eredménnyel (Wilcox et al., 1995, 1998). Ez arra utal, hogy a petesejt életképessége az ovuláció után nagyon rövid és/vagy az ovuláció után a szaporodási traktusban lerakódott spermiumok nem képesek elérni a petesejtet.

A megállapítás, hogy a termékenység becsült csúcsa az ovuláció előtti napon van, eltér a korábban közölt eredményektől (Wilcox et al., 1995), amelyek szerint a termékenység az ovuláció napján tetőzik. A korábbi elemzés a korai veszteségeket és a klinikai terhességeket is tartalmazta, míg mi csak a klinikai terhességeket használjuk. Ha a közösülés az ovuláció napján történik, akkor a petesejt a megtermékenyítés időpontjában már elöregedhetett. Ezt javasolták a korai veszteség látszólag magas valószínűségének magyarázataként, amelyet az ovuláció napján történő közösülésből származó fogamzások esetében találtak (Wilcox és mtsai., 1998), és ez a lehetőség magyarázatot adhat a jelentett minták közötti különbségre.

A fogamzási nehézségekkel küzdő párok gyakran próbálják időzíteni a közösülést, hogy optimalizálják esélyeiket. Tekintettel arra, hogy a legmagasabb fogamzási arányok az ovulációt megelőző 2 napon fordulnak elő, fontos olyan jelzést használni, amely lehetővé teszi a párok számára, hogy a közösülést az ovulációt megelőző néhány termékeny napra időzítsék. A bazális testhőmérséklet eltolódása túl későn következik be. A vizelet LH-készletek csak a vizelet LH-emelkedés kezdetétől az ovulációig tartó rövid időt azonosítják (Collins és mtsi., 1983). A méhnyaknyálka változása korábbi és hasznosabb jelzést ad. A nyálka fogékonysága több nappal az ovuláció előtt kezdődik (Katz és mtsai., 1997), így azok a párok, akik ezt a jelzést követően gyakran közösülnek, hajlamosak lesznek azokon a napokon közösülni, amelyeken a klinikai terhesség valószínűsége a legmagasabb.

A termékenység napspecifikus becslései a Wilcox-adatokban jelentősen alacsonyabbak voltak, mint a Barrett és Marshall-adatokban. Ennek több lehetséges magyarázata is van. Lehetséges, hogy ez a két populáció hímjei közötti spermiumok közötti különbségeket tükrözi. Valószínűbb lehetőség, hogy a ciklusok elemzésre történő kiválasztása torzította a két kohorszban a látszólagos termékenységet. Mindkét vizsgálatban egyes ciklusokat kizártak az elemzésből. A Barrett és Marshall tanulmányban ismeretlen számú (de valószínűleg nagyszámú) hőmérsékleti diagramot vetettek ki, mert nehezen értelmezhetőek voltak. Ha ezek a kihagyott ciklusok nagyobb valószínűséggel nem terhes ciklusokból származnak (pl. a kiszámíthatatlan hőmérsékleti grafikonokkal rendelkező ciklusok általában kevésbé termékenyek), akkor a nem kihagyott ciklusok alapján becsült termékenység felfelé torzulna. A Wilcox és munkatársai vizsgálatában a selejtezett ciklusoknak csak kis része volt anovulációs vagy hormonálisan abnormális ciklus. A kizárt ciklusok többségét olyan napok miatt vetették el, amelyekről hiányzott a közösülési bejegyzés (azaz a nő nem jelölte meg az “igen” vagy a “nem” közösülést az adott napon). A Barrett és Marshall adatok még kevésbé informatívak ilyen szempontból, mivel a nők csak azokat a napokat jelölték meg, amelyeken közösültek, így nem lehet megkülönböztetni a “nem” és a hiányzó adatokat. Az a lehetőség, hogy néhány közösülési aktust nem jegyeztek fel, a brit adatokon alapuló napi valószínűségek becslésében a felfelé irányuló torzítás másik lehetséges forrását eredményezi (Dunson és Weinberg, 1999b).

Ez is lehetséges, hogy a Barrett és Marshall kohorszban azok a párok, akik a termékeny intervallum alatt közösültek, termékenyebbek voltak, mint azok a párok, akik csak az intervallumon kívül közösültek. Mivel a brit vizsgálatban részt vevő párok többsége igyekezett elkerülni a terhességet, előfordulhat, hogy a termékeny intervallum alatt közösült párok nem tudtak elég hosszú ideig tartózkodni. Ha ezek a magas libidójú párok termékenyebbek, akkor ez a magas kockázatú viselkedésre való önszelekció felfelé torzítaná a napi terhességi valószínűségek becsléseit, amelyek a fogamzás elkerülésére az önmegtartóztatással próbálkozó párokon alapulnak.

A termékenységgel kapcsolatos egyéb tényezők is különböznek a két vizsgálati csoport között. A brit párok mindannyian voltak már korábban terhesek, míg az észak-karolinai párok körülbelül egyharmada először próbálkozott terhességgel, így termékenységük nem bizonyított. Az észak-karolinai párok mindannyian megpróbáltak teherbe esni, míg a brit csoportokban olyan párok is voltak, akik véletlenül estek teherbe, és ezek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a termékenyebb pároknál.

Összefoglalva, az ebben a tanulmányban alkalmazott módszerek felhasználhatók a termékeny intervallum és a napspecifikus terhességi valószínűségek becslésének torzítására, a termékenység összehasonlítására több populációban, valamint a rendelkezésre álló ovulációs mérőeszközök teljesítményének összehasonlítására. Ha nem veszik figyelembe az ovuláció napjának meghatározásában előforduló hibát, a termékeny intervallum és a napspecifikus vemhességi valószínűségek becslése az ovuláció értékelésének módszerétől függ, pl. az ovuláció becslésének különböző módszerei gyakran eltérő következtetéseket eredményeznek. Egy most zajló nagy európai tanulmány mind a bazális testhőmérsékletre, mind a méhnyaknyálkahártya önértékelésű változásaira vonatkozó adatokat összegyűjti. A BBT-méréseken alapuló hipotermia utolsó napját használva markerként, a folyamatban lévő vizsgálatban a napspecifikus terhességi valószínűségek előzetes becslései a 8 nappal az ovuláció becslése előtti és 2 nappal az ovuláció becslése utáni intervallumban 0,04-ig terjednek (Masarotto és Romualdi, 1997). Valószínű, hogy ez a látszólagos 11 napos ablak drasztikusan összezsugorodna, ha a mérési hibát figyelembe vennék. Az ovuláció azonosításának hibáit korrigáló jövőbeli elemzések összehasonlíthatnák a termékenységeket az egyes országok között ebben a multinacionális erőfeszítésben, összehasonlíthatnák az alternatív ovuláció-megállapítási módszereket a DLT-vel és a BBT emelkedésével, valamint összehasonlíthatnák ennek az új kohorsznak a termékenységi paramétereit az itt leírt kohorszokéval.

I. függelék. Az ovulációs hibák figyelembevétele

Módszerek

A Schwartz et al. (1980) modellje szerint a j ciklusra vonatkozó terhesség valószínűsége l napos eltolódás függvényében

A hibák beépítésével, ahogy azt Dunson és Weinberg (1999a) javasolta, a megfigyelt adatok valószínűsége a következő:

ahol Yj 1, ha a j ciklusban terhesség történt, és 0 egyébként, πl pedig annak a valószínűsége, hogy az azonosított ovulációs nap l nappal a valódi ovulációs nap előtt van.

Teszünk néhány egyszerűsítő feltételezést. Először is feltételezzük, hogy a terhesség napspecifikus valószínűségei 0 a termékeny ablakon kívül. Ezután feltételezzük, hogy a termékeny ablakon belül a valószínűségek egy csúcspontig nőnek, majd csökkennek. A πl hibavalószínűségeket is 0-nak feltételezzük az ablakon kívül. Ahhoz, hogy a pk paraméterek az ovuláció valódi napjához viszonyított valószínűségként értelmezhetőek legyenek, szükséges feltételezni, hogy a becsült ovulációs nap és az ovuláció valódi napja közötti legvalószínűbb különbség ismert. Ez a különbség hipotetikusan ellenőrizhető olyan validációs vizsgálatokból származó adatokkal, amelyek mind a tüszőrepedés napját, mind a markerrel becsült napot rögzítik. A becsült pk paraméterek és a termékeny intervallum akkor is érvényesek, ha ez a különbség hibásan van meghatározva. A k indexek azonban szisztematikusan eltolódnak. A páron belüli korrelációt egy béta-binomiális random-effektus modellel (Lee és Sabavala, 1987; Zhou et al., 1996) vesszük figyelembe.

Analízis

A Dunson és Weinberg (1999a) által javasolt Markov Chain Monte Carlo (MCMC) algoritmus közvetlenül alkalmazható egy Metropolis lépéssel kiegészítve β becslésére. A β-hez diffúz előzetes eloszlást rendelünk. Az algoritmust 120 000-szer iteráljuk, és az első 10 000 mintát elvetjük. A konvergenciát a Geweke-féle diagnosztika segítségével ellenőrizzük (Geweke, 1992).