A kis dózisú metotrexát-toxicitás gyorsan halálos kimenetelű esete

Abstract

Egy 82 éves nő 1 héten keresztül többszörös szájüregi fekélyekkel és malénával jelentkezett. Laborvizsgálatai pancytopeniát és akut veseelégtelenséget mutattak ki. Kórelőzményében reumatoid arthritis szerepelt, amelyre heti 7,5 mg metotrexátot szedett, és 4. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedett diabéteszes nefropátiából. A kórházi tartózkodás során tüdőgyulladás és szeptikus sokk alakult ki, amely noradrenalin és vazopresszin alkalmazását igényelte. Folyamatos vénás hemodiafiltráción esett át. Leucovorint, filgrastimot és többszörös csomagolt vörösvértest- és vérlemezke-transzfúziót kapott. Minden beavatkozás ellenére hipotenzív és pancytopéniás maradt. A kórházi tartózkodás 6. napján halt meg szeptikus sokk következtében kialakult akut hipoxiás légzési elégtelenségben.

1. Bevezetés

Ezt az esetet azért akartuk közölni, hogy felhívjuk a figyelmet arra, hogy a metotrexát-toxicitás halálos kimenetelű lehet. Bár a reumatoid arthritis kezelésében alacsony dózisú kezelést alkalmaznak, krónikus vesebetegség jelenlétében potenciálisan toxikus lehet, különösen idős, több társbetegségben szenvedő betegeknél. Az Amerikai Reumatológiai Kollégium irányelvei ajánlásokat fogalmaztak meg a teljes vérkép (CBC), a májtranszaminázok és a kreatininszint ellenőrzésére vonatkozóan, és megemlítik, hogy társbetegségek jelenlétében gyakoribb ellenőrzés indokolt; krónikus vesebetegség esetén azonban nincsenek konkrét irányelvek. A metotrexátot krónikus vesebetegség jelenlétében a legnagyobb óvatossággal kell alkalmazni.

2. Bemutatkozás

Egy 82 éves nő jelentkezett a sürgősségi osztályon 1 hete fennálló vérző szájfekély és fekete kátrányos széklet panaszaival. Anamnézisében jelentős volt a paroxizmális pitvarfibrilláció, amelyre apixabant szedett, a rheumatoid arthritis, amelyre 7.5 mg metotrexátot szedett 6 éven át hetente egyszer, koszorúér-betegség, amely miatt 6 évvel ezelőtt stentet helyeztek be a bal körüli és a jobb koszorúérbe, csökkent ejekciós frakciójú pangásos szívelégtelenség, amelyre digoxint és furoszemidet szedett, 2-es típusú diabetes mellitus repagliniddel, magas vérnyomás, valamint 4. stádiumú krónikus vesebetegség a cukorbetegség és a magas vérnyomás miatt. A megjelenéskor az életjelei stabilak voltak. Többszörös vérző szájüregi fekélyei voltak, és a digitális rektális vizsgálat nem mutatott friss vért, de az okkult vér pozitív volt.

A teljes vérkép 8,1 g/dl hemoglobint, 106,8 fL MCV-t, ami makrocitikus anémiának felel meg, 73 × 103/µl trombocitaszámot, 4 WBC-t mutatott.0 × 103/µL, 500 abszolút neutrofil számmal, nátrium 147 mEq/L, kálium 6,0 mEq/L, bikarbonát 14 mEq/L, kreatinin 7,75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, alkalikus foszfatáz 56 U/L, digoxinszint 1,3 ng/ml, metotrexátszint 0,27 µmol/L volt. A 12 elvezetéses EKG elsőfokú AV-blokkot mutatott, a telemetria pedig gyakori, 2,5 másodperces szüneteket és időnként 2-es típusú blokkra való eszkalációt. A mellkasröntgen a felvételkor kardiomegáliát mutatott, de tüdőbetegséget nem. A beteg előzetes rendelkezése szerint nem kívánt újraélesztést.

A korábbi laboreredményeit áttekintették, és megállapították, hogy a vesefunkció csökkenése két hét alatt következett be. A jelenlegi felvétel előtt 2 héttel vesefunkciós vizsgálatokat végeztek nála, amelyek a kiindulási értékhez képest a vesefunkció romlásának kezdetét mutatták: a kreatinin értéke 3,58 mg/dl, az eGFR pedig 12 ml/perc/1,73 m2 volt. Továbbra is szedte azonban a metotrexátot.

A kórházi tartózkodás 1. napján 2 hematemesis epizódja volt, amely után a hemoglobin és a vérlemezkék száma 7,4 g/dl-re, illetve 29 × 103/µl-re csökkent. A vérsejtszám 500/mm3 volt, az abszolút neutrofil szám pedig nullára csökkent. A beteg 6 óránként 100 mg leukovorint és 480 mcg filgrastimot kapott intravénásan naponta egyszer szubkután, mivel neutropeniás volt. Kapott 2 egység csomagolt vörösvértest- és 1 egység vérlemezke-transzfúziót. A hemoglobin és a vérlemezkeszint 8,1 g/dl-re, illetve 30 × 103/µl-re emelkedett. Darbepoetin 60 mcg szubkután adagolására is sor került. Intravénásan normál sóoldatot adtak 40 mEq bikarbonáttal 50 cc/óra sebességgel. A hemodialízist megkezdték, a beteg azonban hipotenzív lett, MAP-ja 55-60 mmHg között mozgott. Ezután megkezdték a folyamatos vénás hemodiafiltrációt (CVVHFD).

A kórházi tartózkodás 2. napján a láza 101,2 F-ra emelkedett. A mellkasröntgent megismételték, és a bal középső és alsó tüdőmezőben konszolidációra utaló opacitást mutatott. Azonnal vértenyésztést küldtek, és empirikusan IV meropenemet 1 g-ot 12 óránként, IV vancomycint 1 grammot naponta adagolva a trough-szintnek megfelelően, és IV kaszpofungint 50 mg-ot 24 óránként. A vértenyészetben Klebsiella pneumoniae tenyészett. A széles spektrumú antibiotikumokat folytatták. Az MTX-szintek 0,18 µmol/l-re csökkentek. Az abszolút neutrofil szám csak 100/mm3-re emelkedett. Oxigénszaturációját nagy áramlású orrkanül segítségével 40 L/perc mellett 90% felett tartották.

A 3. napon a szeptikus sokk miatt egyre inkább hipotenzív lett, ami 14 mcg/perc noradrenalin adagolást igényelt. Vasopressint is adtak hozzá 0,03 egység/perc mennyiségben. A leukovorin-mentést abbahagyták, mivel az MTX-szint most 0,02 µmol/l volt. A vérlemezkék száma 13 × 103/µl-re csökkent, ezért 1 egység vérlemezt transzfundáltak. A filgrastim adása ellenére az abszolút neutrofil szám ismét nullára csökkent, a WBC-szám 300/mm3 volt. Intravénásan 100 mg hidrokortizon adását is megkezdték 8 óránként szeptikus sokk miatt. A 4. napon a beteg továbbra is nagy dózisú noradrenalinra és vazopresszinre szorult. Az ismételt vértenyésztés negatív volt.

A beteg továbbra is hipotenzív maradt, és egyre nagyobb mennyiségű noradrenalinra volt szüksége. A neutropenia, a vérszegénység és a trombocitopénia továbbra is fennállt. Az 5. napon az ellátás céljait megbeszélték a családdal, és úgy döntöttek, hogy leállítják a CVVHFD-t és visszavonják az ellátást, miközben kényelmi intézkedéseket kezdeményeznek. A beteg a kórházi tartózkodás 6. napján hunyt el szeptikus sokk következtében kialakult akut hipoxiás légzési elégtelenségben.

3. Megbeszélés

Ez egy idős, többszörös társbetegségben szenvedő nő esete, akinél végzetes egészségromlás következett be, amelyet a rheumatoid arthritis miatt alkalmazott alacsony dózisú metotrexát-terápia folytatása váltott ki, amely általában a gyulladásos arthritis jó biztonsági profilú, kiváló gyógyszerének számít, a romló vesefunkció ellenére. A veseműködési zavar a metotrexát toxikus szintjének felhalmozódásához vezetett, ami pancytopeniát eredményezett, és a beteget fogékonnyá tette a fertőzésekre és súlyos szepszisre, ami végül a halálát okozta.

A metotrexátot jelenleg a betegséget módosító antirheumatikus gyógyszerek (DMARD) első vonalának tekintik. Ez egy antimetabolit, amely a dihidrofolát dihidrofolát-reduktázhoz kötődve kompetitívan gátolja a dihidrofolát tetrahidrofoláttá történő átalakulását. A tetrahidrofolát nélkülözhetetlen a DNS-szintézishez szükséges timidin és purinok szintéziséhez. A nagy dózisú metotrexát-kezelés 500 mg/m2 -nél nagyobb dózist jelent intravénásan adva, és többnyire különböző rosszindulatú daganatok kezelésére használják. Az alacsony dózisú kezelést (heti egyszer 5 mg és 25 mg között) széles körben és biztonságosan alkalmazzák a reumatoid artritisz, a pikkelysömör és számos más reumatológiai betegség kezelésében.

A reumatoid artritisz előfordulása az idősek körében az elmúlt két évtizedben egyre nő, és számos országban a prevalencia elérheti a 40%-ot is az idős (65 évnél idősebb) betegek körében. Számos tanulmány bizonyította a biztonságosságát ebben a betegcsoportban. 1995-ben Felson és munkatársai 11 klinikai vizsgálat 496 betegből álló összesített adatainak elemzését végezték el, amely kimutatta, hogy sem az életkor, sem a vesekárosodás nincs hatással a metotrexát hatékonyságára; toxicitása azonban az időseknél változatlan maradt, de jelentősen megnőtt a csökkent vesefunkciójú betegeknél. 1996-ban Bologna és munkatársai 469 betegnél vizsgálták az alacsony dózisú metotrexát-kezelés hatásait, és arra a következtetésre jutottak, hogy a metotrexát-kezelés megkezdésekor az életkor nem befolyásolja annak hatékonyságát vagy toxicitását . Ez arra engedett következtetni, hogy betegünknél a csökkent vesefunkció lehet felelős a súlyos toxicitásért.

Mivel a metotrexát több mint 90%-a a glomeruláris filtráció, a tubuláris szekréció és a tubuláris reabszorpció mechanizmusa révén kiválasztódik és változatlanul marad a vesében, az eliminációs felezési ideje nő, a clearance pedig csökken a vesekárosodás mértékével . Csökkent veseeliminációt okozó gyógyszerek (aminoglikozidok, ciklosporin, nem szteroid gyulladáscsökkentők, szulfonamidok, probenecid, szalicilátok, penicillin, kolhicin, ciszplatin, és más nefrotoxikus gyógyszerek) és a metotrexátot a fehérje-kötőhelyéről kiszorító gyógyszerek (szalicilátok, probenecid, szulfonamidok, barbiturátok, fenitoin, retinoidok, szulfonilureák és tetraciklinek) jelentősen növelik toxicitását.

A 2004-ben végzett MATRIX vizsgálat (Methotrexate and Renal Insufficiency study) arra a következtetésre jutott, hogy a szérum kreatinin önmagában nem elegendő a veseelégtelenség értékelésére a metotrexátot szedő betegeknél, és javasolta a kreatinin clearance mérés követését . Azóta számos iránymutatást tettek közzé a metotrexát adagjának a veseelégtelenség alapján történő módosítására vonatkozóan. A University College London Hospital számos hivatkozást gyűjtött össze, és azt javasolta, hogy a metotrexát adagját 60 ml/min alatti kreatinin-clearance esetén 65%-ra, 45 ml/min alatti kreatinin-clearance esetén 50%-ra kell csökkenteni. A metotrexát adagolásának teljes elhagyását javasolták, ha a kreatinin clearance 30 ml/min alatt van. A fent említett egyéb nefrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása szintén fontos tényező a metotrexát dózisának beállításában veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Nem világos, hogy betegünk miért folytatta a metotrexát szedését a romló vesefunkció ellenére. Többféle gyógyszert szedő, idős hölgy volt, aki egyedül élt, és feltételezhető, hogy nem volt képes megfelelően gondoskodni magáról.

Mondani sem kell, hogy a metotrexátot szedő betegeknek rendszeres laboratóriumi vizsgálatokra van szükségük a vesefunkció, a májfunkció és a vérkép ellenőrzése céljából. Az Amerikai Reumatológiai Kollégium irányelveket fogalmazott meg a metotrexátot szedő betegek követésére a teljes vérképből, májfunkciós vizsgálatból és kreatininszintből álló rutinvérvizsgálatokkal. Ha a beteg több mint 6 hónapja szedi a gyógyszert, a vérvizsgálatokat 12 hetente kell elvégezni. Azonban társbetegségek vagy kóros laboratóriumi eredmények jelenlétében gyakoribb ellenőrzés indokolt .

Ha nem állítják be a vesét, mellékhatásokhoz vezethet, amelyek leggyakrabban mucositis, hepatotoxicitás, nephrotoxicitás és myeloszuppresszió formájában jelentkeznek. A legtöbb toxicitási profilt nagy dózisú metotrexátot rákos megbetegedések miatt szedő betegeken tanulmányozták. Kevés vizsgálatot végeztek az alacsony dózisú metotrexát toxicitásáról. Kivity és munkatársai tanulmányában 28 betegnél vizsgálták az alacsony dózisú metotrexát-toxicitás klinikai jellemzőit és kockázati tényezőit. Az alacsony dózisú metotrexát-toxicitás leggyakoribb megnyilvánulása a pancytopenia volt, amely a kohorsz 78,5%-ánál fordult elő, míg a májenzimek enyhe emelkedése formájában jelentkező hepatoxicitást csak 28%-ban észlelték. Ez összhangban van a mi betegünkkel, akinél pancitopénia jelentkezett normális májfunkciós tesztek mellett. Azt is megállapították, hogy a gyógyszerszintek ellenőrzése nem korrelált a pancytopenia mértékével, és a szérum gyógyszerszintek nem különböztek azoknál a betegeknél, akik meghaltak a toxicitás miatt, azoktól, akik felépültek belőle . Ennek ellenére vannak ajánlások a metotrexátszintek trendszerű alakítására, amíg a szint <0,1 µM nem lesz . Calvo-Romero és munkatársai egy másik esettanulmányában azt találták, hogy az alacsony dózisú metotrexátterápia okozta pancytopenia nagyobb valószínűséggel fordul elő veseelégtelenség jelenlétében . Mori és munkatársai visszamenőlegesen elemezték az alacsony dózisú metotrexát okozta myeloszuppresszió 40 esetét, és arra a következtetésre jutottak, hogy a kezelés során bármikor hirtelen felléphet myeloszuppresszió. Megemlítették azt is, hogy a szérumalbuminszint és a folsavpótlás a legfontosabb kockázati tényezők, amelyek befolyásolják a pancytopénia súlyosságát. Betegünk nem szedett folsavpótlást, és súlyos pancytopeniát állapítottak meg nála . Az 1. táblázat összefoglalja az alacsony dózisú metotrexát-toxicitással kapcsolatos tanulmányokat, esetsorozatokat és esetjelentéseket.

A metotrexát-toxicitás kezelése a folinsav-mentesítésre és a metotrexát-elimináció fokozására irányul. A folinsav a metotrexát sejtfelvételének kompetitív gátlásával pótolja a csökkent folsav intracelluláris raktárait. A metotrexát kiválasztása fokozható hidratálással >3 L/m2 naponta a vizeletkiválasztás maximalizálása érdekében . A metotrexát a savas vizeletben kicsapódhat, ami kristályosodást okozhat, ezért a vizelet lúgosítása orális vagy parenterális nátrium-bikarbonáttal segíthet megelőzni ezt és javíthatja a metotrexát kiválasztását . A kiválasztás fokozásának másik módja az extracorporalis módszerek, például a hemodialízis, a nagyáramú hemodialízis, a plazmacsere és a folyamatos vesepótló terápia . Az amerikai FDA 2012-ben engedélyezte a glükarpidáz intravénás alkalmazását veseelégtelenségben szenvedő metotrexát-toxicitás esetén. Ez a karboxipeptidáz G2 rekombináns formája, amely egy bakteriális enzim, amely a metotrexátot két katabolitra hasítja. Ezek a katabolitok sokkal kevésbé toxikusak, mint az anyavegyület, és hepatikusan kiválasztódnak. Jelenleg nincsenek adatok a glükarpidáz használatára vonatkozóan alacsony dózisú metotrexát-toxicitás esetén.

4. Következtetés

Végezetül nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy a metotrexát, bár nagyon hasznos gyógyszer a gyulladásos arthritis kezelésében, még a legkisebb dózisban alkalmazva is végzetesnek bizonyulhat veseelégtelenség esetén. A metotrexátot szedő betegek rutinszerű CBC-, máj- és vesefunkciós vizsgálatát krónikus vesebetegség jelenlétében gyakoribb időközönként kell elvégezni. A metotrexát okozta mieloszuppresszió a kezelés során bármikor hirtelen felléphet. A metotrexát hatóanyagszintek nem feltétlenül felelnek meg a toxicitás súlyosságának.

Egyetértés

Minden szerző kijelenti, hogy a betegtől (vagy más jóváhagyott féltől) írásbeli beleegyezést kapott az esetismertetés és a kísérő képek közzétételéhez.

Érdekütközések

A szerzők kijelentették, hogy nem állnak fenn érdekellentétek.

A szerzők hozzájárulása

Nasreen Shaikh volt az elsődleges rezidens, aki a beteget gondozta és az esetjelentést írta. Az esetleírást Rishi Raj vezető rezidens segítségével szerkesztették és véglegesítették. Muhammad Sardar volt a hem-onkológiai rezidens, aki segített a metotrexát-toxicitás kezelésében és értékes hozzájárulást nyújtott az esetjelentéshez. Punit Jariwala volt a beteg elsődleges kezelőorvosa, és segített a kulcsfontosságú információk összegyűjtésében.