A 3-as genotípus kihívása

Issue:

TOVÁBB TÉMA AZ EMAIL ALERTS-hez

Kapjon e-mailt, ha új cikkek kerülnek fel a

Kérjük, adja meg e-mail címét, hogy e-mailt kapjon, ha új cikkek kerülnek fel a .

Feliratkozás

EMAIL ALERTS

Sikeresen hozzáadta az értesítésekhez. Az új tartalmak megjelenésekor e-mailt fogsz kapni.
Click here to Manage Email Alerts

Sikeresen hozzáadta a riasztásokhoz. E-mailt fog kapni, ha új tartalom jelenik meg.
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio

Nem tudtuk feldolgozni a kérését. Kérjük, próbálja meg később újra. Ha továbbra is fennáll ez a probléma, kérjük, forduljon a [email protected] címre.
Back to Healio

A 3-as genotípus sok klinikus számára jelenleg a legnagyobb kihívást jelenti a hepatitis C vírusos betegek kezelésében és menedzselésében.

A Journal of Viral Hepatology című folyóiratban nemrég megjelent tanulmányban a HCV Next szerkesztőbizottsági tagja, Nezam H. Afdhal, MD, és Elliot B. Tapper, MD, a Beth Israel Deaconess Medical Center munkatársai a 3-as genotípust “potenciálisan a legnehezebben kezelhető genotípusnak és az új gyógyszerek fejlesztésének intenzív kutatási területének” nevezték.”

A 3-as genotípus becslések szerint 54,3 millió embert érint, és világszerte a második leggyakoribb az 1-es genotípus (83,4 millió) után, Messina és munkatársai júliusban a Hepatology című szaklapban közzétett jelentése szerint.

A 3-as genotípus speciális jellemzői, köztük a májbetegség gyorsabb kialakulása, a steatosis nagyobb aránya és a hepatocelluláris karcinóma aránytalanul magasabb kockázata, egyedi kihívások elé állítják a HCV-s betegeket gondozó klinikai közösséget.

“A 3-as genotípus progresszív betegséggel jár, és a gyógyszerfejlesztés régóta az 1-es genotípusú betegségre irányul” – mondta Eric J. Dr. Eric Lawitz, a Texasi Májintézet tudományos és kutatásfejlesztési alelnöke és a University of Texas Health Science Center klinikai orvosprofesszora a HCV Nextnek.

Nehéz kezelni

A 3-as genotípus több szempontból is különbözik a többi HCV-genotípustól.

Samuel S. Lee

“Bár az ok és az okozat nem teljesen világos, ezek a betegek általában olyan kockázati profilokkal rendelkeznek, amelyek miatt nehezebb őket kezelni. Rezisztens betegségben szenvednek, idősebbek, előrehaladottabb a fibrózisuk, és hajlamosabbak egy kicsit elhízottabbak lenni” – mondta Dr. Samuel S. Lee, a kanadai Calgary Egyetem orvosprofesszora a HCV Nextnek.

A Dr. Catherine Stedman szerint a klinikusok “hagyományosan a gazdaszervezeti tényezőkre, például a fertőzéskori életkorra, a nemre, az alkoholfogyasztásra, a BMI-re és a társfertőzésre összpontosítanak, mint olyan tényezőkre, amelyek megváltoztatják a májfibrózis progressziójának arányát hepatitis C-ben”. Az “újonnan megjelenő adatok azonban arra utalnak, hogy a vírus genotípusa is befolyásolhatja a hepatitis C természetes lefolyását” – mondta Stedman, a Christchurch Kórház gasztroenterológus és hepatológus szakorvosa, az új-zélandi Otago Egyetem klinikai főelőadója egy interjúban.

Agresszív májkárosodás

A klinikai közösség nagyrészt egyetért abban, hogy a 3-as genotípus agresszívabb jellege az általa okozott májkárosodásban rejlik.”

“A korai vizsgálatokban a HCV genotípusát nem ismerték el a fibrózis progressziójának, a cirrózisba való átmenetnek vagy a májbetegség dekompenzációjának független előrejelzőjeként. A 3-as genotípus agresszívebb természetes lefolyását azért nem értékelték, mert a legtöbb vizsgálatban viszonylag kevés 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő beteg szerepelt, és nem volt elegendő statisztikai erejük” – mondta Dr. Gregory T. Everson, a Colorado Egyetem Denveri Orvosi Iskolájának orvosprofesszora és hepatológiai igazgatója. “Ma már felismertük, hogy a 3-as genotípus lehet a legagresszívabb HCV-genotípus.”

A közelmúltban végzett elemzésben Kanwal és munkatársai a 3-as genotípusnak a cirrózis és a HCC kockázatára gyakorolt hatását kívánták meghatározni egy nagy, 110 484 aktív HCV-fertőzött (8 337 3-as genotípusú) amerikai veteránügyi kohorszból származó adatok felhasználásával. Az 1-es genotípussal összehasonlítva a 3-as genotípusú betegeknél 31%-kal nagyobb valószínűséggel alakult ki cirrózis (korrigált HR=1,31; 95% CI, 1,22-1,39) és 80%-kal nagyobb valószínűséggel alakult ki HCC (korrigált HR=1,8; 95% CI, 1,61-2,03). A kutatók megjegyezték, hogy az összefüggés e megnövekedett kockázatok és a 3-as genotípus között független olyan tényezőktől, mint az életkor, a cukorbetegség, a BMI vagy a vírusellenes terápia.

“Jelenleg a legnagyobb kihívást a 3-as genotípusú, kezelésben nem részesülő, kialakult cirrózisban szenvedő, kezelésben tapasztalt betegek, valamint a dekompenzált májbetegségben szenvedők kezelése jelenti” – mondta Stedman.

A cirrózis és a rákkockázat mellett a 3-as genotípusú betegeknél a steatosis gyakorisága áll.

A Journal of Hepatology folyóiratban megjelent tanulmányban Rubbia-Brandt és munkatársai értékelték a steatosis arányát bizonyos HCV-s betegpopulációkban, és megállapították, hogy a steatosis a 3-as genotípusú betegeknél a leggyakoribb. Kumar és munkatársai egy másik kutatásukban azt találták, hogy a máj steatosis a 34 3-as genotípusú betegből álló kohorsz 62%-ánál volt jelen. Bár a tartós virológiai válasz a steatosis szignifikáns csökkenésével járt együtt (P<.001), az SVR-t el nem érő betegeknél nem tapasztaltak változást a steatosisban. Továbbá az SVR-t azonosították az egyetlen olyan változóként, amely előre jelezte a steatosis javulását ebben a vizsgálatban. “Ezek az adatok erősen alátámasztják a HCV 3-as genotípusa és a hepatikus steatosis közötti közvetlen okozati összefüggést” – állapították meg Kumar és munkatársai.

Lawitz szerint nem ismert, hogy a 3-as genotípus miért hajlamos a virológiailag közvetített szövettani steatosis kialakulására. “Lehet, hogy ez egy biológiai marker a gyorsabban progresszív betegség kialakulásának fokozott kockázatára, de még nem tudunk eleget a mechanizmusról” – mondta. Ez virológiai és nem metabolikus zsír a 3-as genotípusú betegek májában; Lawitz szerint ez a steatosis különbözik a nem alkoholos steatohepatitisben megfigyelhetőtől. “A virológiai steatosis ezeknél a betegeknél jelzés lehet a betegség progresszívebb lefolyásának kockázatát hordozó betegek számára; az azonban, hogy ez miért a 3-as genotípusban, de más genotípusban nem jellemző, a jövőbeni kutatások témája. Plauzibilis, hogy ez a steatosis a gyorsabb progresszió kockázatának kitett betegek megfigyelhető markere” – mondta.”

Stedman szerint a többletzsír közvetlen vírushatásból eredhet, amely független más hajlamosító körülményektől, például a túlsúlytól, az elhízástól vagy az alkoholfogyasztástól. “A hepatikus steatosis állhat a 3-as genotípusú fertőzésben megfigyelt gyorsított fibrózis hátterében” – mondta. “A lipoprotein anyagcserében egyéb változások is megfigyelhetők a 3-as genotípusú embereknél, például hipokoleszterinémia. A lipidrendellenességek és a steatosis pontos oka nem világos, azonban szinte biztosan a vírus okozza őket, mivel a hepatitis C sikeres kezelése ezekben az emberekben visszafordítja a steatosis és a hipokoleszterinémia kialakulását.”

Catherine Stedman

Everson szerint a máj szteatózisáért felelős bizonyos mechanizmusok közösek minden HCV-genotípusban, beleértve a lipogenezis megnövekedett arányát, a csökkent zsírsav-oxidációt és a csökkent lipoprotein-exportot. “A 3-as genotípus nemcsak felerősíti ezeket a zavarokat, hanem tovább fokozza a steatózist számos további lipidpálya mélyrehatóbb változásain keresztül. Úgy tűnik, hogy a 3-as genotípus, a HCV genotípus spektrumának legrégebbi altípusa komplex folyamatokat fejlesztett ki a gazdaszervezetben való krónikus túlélés érdekében” – mondta.”

A szerkesztőségi cikkben Tapper és Afdhal azt javasolta, hogy közvetlen összefüggés áll fenn a 3-as genotípus vírusterhelése és a steatosis foka között. “Ennek klinikai jelentősége leginkább abban a megállapításban nyilvánul meg, hogy ha összehasonlítjuk és kontrolláljuk az egyéb változókat, a szövettani steatosis a fibrózis progressziójával jár együtt, főként a ,” – írták. “A vírus kezelése szerencsére megfordítja ezt a hatást. Először mutatták ki a főként interferon-alfa monoterápiával kezelt betegek egy csoportjában, azoknál, akiknél a kezelés után nem tapasztaltak változást a máj szteatózisában, függetlenül a kezelésre adott választól. Ezzel szemben a fertőzöttek körében az SVR jelentősen csökkentette a steatózist, de az SVR nélküliek körében nem. Ezt a hatást később nagyszabású randomizált vizsgálatokban is megerősítették.”

A világ körül

A HCV 3-as genotípusú fertőzés világszerte 54,3 millió esetéből – Messina és munkatársai jelentése szerint a világ népességének 90%-a alapján – háromnegyed Dél-Ázsiában fordul elő. Más adatok szerint a 3-as genotípus az esetek akár 30%-ában is megtalálható az európai országokban, például Görögországban, Lengyelországban és Hollandiában.

“A 3-as genotípus globális elterjedése valószínűleg a 3a altípusnak az injekciós droghasználattal való összefüggésének, valamint a 3a altípust domináló országokból, például Indiából és Pakisztánból történő népességvándorlásnak köszönhető” – írják Messina és munkatársai.

Ezzel szemben az 1-es genotípus, a világon leggyakoribb genotípus inkább az Egyesült Államokban, Ausztráliában és Nyugat-Európában dominál.

Lee elmondta, hogy Kanadában, ahol HCV-s betegeket ápol, a 3-as genotípusú betegek többsége Pakisztánból és Indiából bevándorló. “Sok dél-ázsiai régióban a HCV-betegek túlnyomó többsége 3-as genotípusú fertőzésben szenved” – jegyezte meg. Lee szerint Dél-Ázsia és a világ más részein bizonyos helyeken még mindig nem sterilizálják megfelelően az orvosi injekciókat. “Ezekben a régiókban az orvosi rendelő még mindig a HCV átvitelének elsődleges módja lehet” – mondta.”

Kezelési kihívások

A májkomplikációkon túl a 3-as genotípus folyamatos kihívásokat jelent a hatékony terápiák tekintetében. A 3-as genotípus hosszabb kezeléssel és rosszabb eredményekkel jár. Különösen a korai közvetlen hatású antivirális terápiák nem értek el erős SVR arányt ebben a betegpopulációban.

Noha a 2-es és 3-as genotípust hagyományosan egy csoportba sorolják, amikor a kezelés dózisáról vagy időtartamáról döntenek, Dr. Javier Ampuero, Dr. Manuel Romero-Gómez és Dr. K. Rajender Reddy azt javasolják, hogy az SVR vagy a terápiás stratégiák elemzése során ne csoportosítsák a kettőt. “Újabban kiderült, hogy a 2-es genotípus a 3-as genotípussal ellentétben érzékeny a különböző közvetlen hatású antivirális szerekre, ami az SVR-arányok közötti különbségeket eredményezi. Tekintettel a DAA-k közelmúltbeli jóváhagyására … és a küszöbön álló új terápiákra, fontos, hogy felismerjük, hogy a 3-as genotípus most a nehezebben kezelhető genotípus” – írták az Alimentary Pharmacology and Therapeutics című szaklapban.

“A sofosbuvir jelentős hatékonysággal rendelkezik a HCV 3-as genotípusának kezelésében, és jelentős előrelépést jelent a sikeres kezelésben” – mondta Stedman.”

A 3-as genotípusú betegek kezelésére a jelenlegi ajánlás a sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) plusz ribavirin. Az American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for the Testing, Managing and Treating Hepatitis C ajánlások a 2. genotípusú betegek esetében 12 hetes sofosbuvir és testsúlyalapú ribavirin, a 3. genotípusú betegek esetében pedig 24 hetes sofosbuvir és ribavirin (12 hét, ha interferonra jogosultak) alkalmazását javasolják.

Ez a nukleotid-analóg NS5B-polimerázgátló 3. genotípusú betegek esetében történő engedélyezése a FISSION, FUSION, POSITRON és VALENCE vizsgálatokat is magában foglaló vizsgálatokon alapult. A VALENCE vizsgálat eredményeit a 2013-as The Liver Meeting konferencián mutatták be, majd később a The New England Journal of Medicine című orvosi folyóiratban publikálták. Zeuzem és munkatársai arról számoltak be, hogy a 2. genotípusú fertőzésben szenvedő betegek 93%-a, a 3. genotípusú fertőzésben szenvedő betegek 85%-a teljesítette az SVR kritériumát a 12 hetes sofosbuvir- és ribavirin-kezelés után, 24 hetes kezelés után. A 3. genotípusú, cirrózis nélküli, illetve cirrózisos betegek esetében a válaszadási arány 91%, illetve 68% volt. “Figyelemre méltó, hogy e betegek többségénél a korábbi terápia sikertelen volt, és a sofosbuvir képes volt tartós virológiai választ produkálni” – nyilatkozta a sajtóközleményben a vizsgálat vezetője, Dr. Stefan Zeuzem, a frankfurti Goethe Egyetemi Kórház orvosprofesszora és az orvosi osztály vezetője.

Ahol a sofosbuvir nem áll rendelkezésre, ott a pegilált interferon és a ribavirin továbbra is a jelenlegi standard kezelés a genotípusú betegek számára

A jövő lehetőségeit vizsgálják

A sofosbuvir lehet az egyik válasz a 3-as genotípusú betegek kezelésének javítására, de más DAA-k és kombinációk is aktivitást mutatnak.

“Más, főként NS5B polimerázgátlók, NS5A-gátlók és proteázgátlók különböző kombinációit alkalmazó kezelési sémák fejlesztés alatt állnak, és végső soron felhasználhatók a 3-as genotípus kezelésében” – mondta Everson.

Az FDA várhatóan októberig dönt a sofosbuvir és az NS5A-gátló ledipasvir (Gilead) interferonmentes kombinációjának engedélyezéséről az 1-es genotípusú betegeknél. A 3. genotípusban a folyamatban lévő ELECTRON-2 vizsgálat adatai, amelyeket áprilisban mutattak be az Európai Májkutató Társaság 49. éves ülésén, a kezelés után 12 héttel SVR-t mutattak ki a kezelés után az összes vizsgált, kezelésre nem hajlamos, 3. genotípusú betegnél, akik fix kombinációjú szofoszbuvirt és ledipaszvirt kaptak ribavirinnel; ribavirin nélkül az SVR aránya 64% volt. “Ez a kombináció 24 hetes időtartamot vagy ribavirin hozzáadását igényelheti a 3. genotípus elleni optimális aktivitáshoz, különösen a cirrózisban szenvedő, kezelésben nem részesülő betegek esetében” – mondta Everson.

Egy másik NS5A-gátló, a daklataszvir (Bristol-Myers Squibb) valamennyi HCV-genotípusban, beleértve a 3. genotípust is, antivirális aktivitást mutatott. Everson idézte Sulkowski és munkatársai adatait, akik 24 héten keresztül vizsgálták a sofosbuvirt és a daklatasvirt. Az eredmények 89%-os SVR-t jeleztek. “További vizsgálatok folynak ezzel a kezeléssel” – mondta.

A 3. genotípus esetében vizsgált további NS5A-gátlók közé tartozik az MK-8742 (Merck) és a GS-5816 (Gilead). Everson és munkatársai az EASL 2014-en mutattak be adatokat, amelyek azt mutatják, hogy a GS-5816 fokozott hatékonysággal rendelkezhet a 3-as genotípus ellen – mondta. Everson szerint a 2. fázis eredményei azt mutatták, hogy a GS-5816 interferon vagy ribavirin nélküli szofoszbuvirral együtt 27 3-as genotípusú betegből 25-nél SVR-t eredményezett.

“A jövőre nézve a pángenotípusos direkt antivirális szerek kombinációja valószínűleg lerövidíti a kezeléseket, és a 3-as genotípusban a tartós vírusválasz várhatóan magas arányát biztosítja, ahogyan azt az 1-es genotípusban elértük” – mondta Lawitz.

Eric J. Lawitz

A nukleozid polimeráz gátló mericitabin és a ciklofilin gátló alisporivir szintén vizsgálat alatt áll a 3-as genotípusú fertőzés kezelésére.

Mindenesetre a klinikai közösségnek jól jöhet, ha az alaptudományban keresi a 3-as genotípus kezeléséhez szükséges nyomokat.

Firdaus és munkatársai a PLoS One-ban arról számoltak be, hogy az interleukin 28B gén közelében lévő genetikai polimorfizmusok egyes betegeknél a HCV tisztulásához vezettek. Céljuk az volt, hogy meghatározzák az rs12979860 és rs8099917 interleukin 28B egynukleotid-polimorfizmusok (SNP-k) hatását a betegcsoportokra. Az adatok szignifikáns összefüggést jeleztek az rs12979860 és az SVR között a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél. Emellett a kutatók megállapították, hogy a kedvező CC/TT allél az rs12979860 és az rs8099917 mindkét allél esetében túlsúlyban volt. “A CC, TT az rs12979860 és rs8099917 SNP-ken található két kedvező marker erősen összefügg a tartós virológiai válasszal a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő populációkban” – állapították meg a kutatók. “Ez az információ segíti a klinikusokat abban, hogy hatékonyan tervezzenek válasz alapú kezelési sémát.”

Egy másik tanulmányban Eslam és munkatársai az interferon lambda 3 vagy IFNL3 régióhoz közeli SNP-ket vizsgálták az SVR-rel való összefüggések fényében az 1-es genotípusú fertőzésben. A logisztikus regressziós elemzés eredményei azt mutatták, hogy az rs12979860 CC és az rs8099917 TT függetlenül előrejelezte az SVR-t.

Rövid időn belül változó környezet

A HCV Next által megkérdezett szakértők elmondták, hogy továbbra is reménykednek a genotípus 3 fertőzés kezelésében.

“A jó hír az, hogy felismerjük, hogy a genotípus 3 más és nehéz, és progresszívebb betegségtársulásokhoz vezet” – mondta Lawitz. “Több figyelem összpontosul a 3-as genotípusra, különösen a pángenotípusos direkt antivirális szerek kifejlesztése terén, amelyek ugyanolyan hatékonyak a 3-as genotípusban, mint a többi HCV-genotípusban.”

Mindamellett Lawitz megjegyezte, hogy a kezeléseket “tovább kell fejleszteni és optimalizálni.”

“A HCV 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegnek bőséges oka van az optimizmusra” – mondta Everson. – Rob Volansky