5-HT3 receptor antagonisták a hányinger/hányás kezelésére

Előszó

1957-ben J. H Gaddum és Zuleika P. Picarelli az Edinburgh-i Egyetemen két szerotonin receptortípust, az M és D receptorokat fedezték fel. Az M és D receptorok működését morfinnal, illetve dibenzilinnel lehetett blokkolni. Bár Gaddum és Picarelli akkor még nem tudta, ez volt a kezdete az 5-HT3 receptor antagonisták vagy szerotonin antagonisták felfedezésének.Az 5-HT3 receptorról később kiderült, hogy megfelel az M receptornak. Az 1970-es években John Fozard bebizonyította, hogy a metoklopramid és a kokain gyenge antagonisták az5-HT3 receptoron. Fozard és Maurice Gittos végülszintetizálta az első igazán erős és szelektív 5-HT3receptor-antagonistát (5-HT3RA), az ondansetront. Az 1990-es évek elején fejlesztették ki az első szelektív 5HT3-receptor-antagonistákat, az ondansetront és a granisetront. A tropisetront és adolasetront 1994-ben, illetve 1997-ben fejlesztették ki, amelyet 2003-ban az újabb, második generációs 5-HT3 receptorantagonista, a palonoszetron követett. Az 1. ábra mutatja az FDA által jóváhagyott 5-HTRA-k idővonalát (1. ábra).

1. ábra Az 5-HT3 receptorantagonisták (5-HT3RA-k)

A szelektív 5HT3 receptorantagonisták kifejlesztése drámaian javította a hányinger és hányás kezelését. A szelektív 5HT3 receptor antagonistákaz antiemetikus terápia sarokkövei a mérsékelt vagy magas antiemetikus potenciált biztosító kemoterápiás szereket kapó betegeknél.

A szerotonin, 5-HT, az egész bélrendszerben és a központi idegrendszerben megtalálható. A bélben az 5-HT a nyálkahártya enterokromaffin sejtjeiben található, amelyek a szenzoros transzduktorok, amelyek 5-HT-t szabadítanak fel az intrinsic (az 5-HT4 és 5HT1P receptorokon keresztül) és extrinsic (az 5HT3 receptorokon keresztül) primer afferens idegek aktiválására.

A teljes test szerotoninjának körülbelül 80%-a a GI traktusban található, a maradék megoszlik a vérlemezkék között, amelyek mohón veszik fel a szabad szerotonint, és a központi idegrendszer között. A GI 5-HT kilencvenöt százaléka az enteroendokrin sejtek (EC-k)szekréciós granulumaiban található, amelyek főként a kripták alján helyezkednek el (1).

Az 5-HT exocitózist kiváltó tényezők közé tartoznak:mechanikus ingerek, mint a luminális nyomás vagy a nyálkahártya simogatása, bakteriális toxinok (például, koleratoxin), és a sejteket nem specifikusan károsító citotoxikus gyógyszerek (pl. ciszplatin) (2).

Klasszikus receptorok által közvetített stimuláció is létezik aβ-adrenerg, purinerg A2A/B és muszkarin receptorokon keresztül, a gátló α2-adrenerg, hisztamin 3-as típusú receptorokkal és purinerg A1 receptorokkal együtt. Ezek valószínűleg az intracelluláris Ca++ modulálása révén hatnak, amelynek megugrása az 5-HT felszabadulásával jár együtt (1).

A szerotonin stimulálhatja az 5-HT3 receptorokat, ami gátolja a gyomorszekréciót, és serkenti a migrálómotoros komplex (MMC-k) ionjait (3) (a bélszekréció fokozásával, ezáltal gyorsítva a vékonybél tranzitját) (4).Serkentik az antralis kontrakciókat és a vagus afferenseket is, ami hányingert okoz (3).

Az 5-HT3 antagonisták gátolják a splanchnikus afferens idegek fájdalmas tágulásra adott válaszát, és gátolják a vagus válaszát a kemoterápia által kiváltott 5-HT felszabadulásra. Gátolják továbbá a VIP-en keresztül ható szekreto-motoros idegek és azNO (1) felszabadulását.

Tudott, hogy bizonyos kemoterápiás szerek a bélben lévő enterokromaffin sejtekből szerotonint szabadítanak fel. A szerotonin a bélben és az agytörzsben lévő 5-HT3 receptorokon hat. A vagus afferens idegek, a szoliter traktus mag (STN) és az area postrema (kemoreceptor trigger zóna) kritikus helyek, ahol az 5-HT3 receptorok megtalálhatók. Amikor a betegek kemoterápiás szereket kapnak, a vékonybélben lévő enterokromaffin sejtekből szerotonin szabadul fel, amely stimulálja a vagus afferens idegeket (az 5-HT3 receptorokon keresztül), és ez a hatás elindítja a hányási reflexet. Az 5-HT3-receptor-antagonisták elnyomják a hányingert és a hányást azáltal, hogy gátolják a szerotonin kötődését az 5-HT3-receptorokhoz. Az 5-HT3-receptorok legnagyobb koncentrációja a központi idegrendszer szoliter traktus magjában (STN) és a kemoreceptor trigger zónában (CTZ) található. Úgy gondolják, hogy az 5-HT3 receptor antagonisták elnyomják a hányingert és a hányást az STN és a CTZ helyeken. 5-HT3 receptor antagonisták megakadályozzák, hogy a szerotonin aktiválja és érzékenyítse a vagus afferens idegeket, ami hányingert és hányást okoz.

5-HT3 receptorok

Az 5-HT receptorok mindegyike G receptorfehérje-kapcsoltreceptor, kivéve az 5-HT3 receptort, amely aCys-loop szupercsaládba tartozik a ligandumkapcsolt ioncsatornákban (5).az aktiváló befelé irányuló áram kationszelektív, amely nagyrészt nátrium- és káliumionokkal (5). Az 5-HT3receptor öt alegységből áll (amelyeket a HTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D és/vagy HTR3E gének kódolnak), amelyek egy központi ionvezető pórus körül helyezkednek el. Egy funkcionális csatorna vagy öt azonos 5-HT3A alegységből (homopentamer), vagy az 5-HT3A és a másik négy receptor alegység valamelyikének (5-HT3B, 5-HT3C,5-HT3D, 5-HT3E) keverékéből (heteropentamer) állhat (6).

A granisetron, ondansetron és palonosetron receptorspecifikussága jelentősen eltér. A palonozetron az5-HT3A receptor erősen szelektív, nagy affinitású kompetitív antagonistája, míg a granisetron az 5-HT3 receptorok minden altípusára erősen specifikus, de az 5-HT1, 5-HT2 és 5-HT4 receptorokra kevés vagy semmilyen affinitással nem rendelkezik. Az ondansetron kötődik az 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenerg és muopioid receptorokhoz is (1. táblázat). Ezen eredmények klinikai jelentősége nem egyértelmű (7).

1. táblázat 5-HT3 receptor antagonisták
Teljes táblázat

5-HT3 receptor amtagonisták

Az első generációs 5-HT3receptor amtagonisták kémiai szerkezetét három nagy osztályba sorolták (7): (A palonozetron egy nagy szelektivitású második generációs 5-HT3receptor-antagonista, amely két sztereogén centrummal rendelkezik és négy sztereoizomer formájában létezik (8). A palonoszetronnak hosszabb a felezési ideje (40 óra) és nagyobb a receptor-kötési affinitása (>30-szoros) az első generációs 5-HT3RA-khoz képest.

A második generációs palonoszetronnak sokkal hosszabb a felezési ideje, mint az első generációs 5-HT3-antagonistáknak, és 30-szorosnál nagyobb az 5-HT3-receptor-kötési affinitása. Bár az összes 5-HT3-antagonista nagyrészt azonos hatásmechanizmussal rendelkezik, eltérő kémiai szerkezetük, kötési affinitásuk, dózisválaszuk és hatásuk időtartama. Különbözőképpen metabolizálódnak, mivel a citokróm P450 rendszer különböző komponensei dominálnak az antagonisták metabolizmusában.

Az aktívCYP 2D6 allélok száma és a hányási epizódok száma között összefüggés áll fenn, azaz minél több aktív alléllel rendelkezik egy beteg, annál valószínűbb, hogy nem reagál az antiemetikumra és fordítva.

Az 5-HT3 receptor antagonistákat gyakran alkalmazzák glükokortikoid szteroidokkal, például dexametazonnal együtt kemoterápiával kiváltott hányinger és hányás esetén. Egyes tanulmányok az intravénásan beadott 5-HT3-antagonisták mellett érvelnek, mások az orális adagolás mellett. Az aprepitant, egy NK1-receptor-antagonista egyidejű alkalmazása jelentősen növeli az 5-HT3-antagonista hatékonyságát az akut vagy késleltetett kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás esetén.

Egy vizsgálatban, amely az 5-HT3 receptor antagonistákat és a nem 5-HT3 antagonistákat összehasonlító randomizált kontrollvizsgálatok metaanalízise volt, az 5-HT3 antagonisták jobbnak bizonyultak a placebónál vagy az aktív kontrollnál a műtét utáni hányinger és hányás megelőzésében (9). Az 5-HT3-antagonisták a placebónál jobbak voltak az émelygés megelőzésében is, és hatásosak voltak a műtét utáni hányás és a mentőantimetikumok használatának csökkentésében. Az 5-HT3 antagonisták a placebóhoz képest nem okoztak szignifikánsan nagyobb gyakoriságú nemkívánatos eseményeket.

Más vizsgálatok, amelyekben a ganisetront önmagában, illetve dexametazonnal vagy droperidollal kombinálva hasonlították össze, azt találták, hogy a kombináció nagyobb hatékonyságot mutatott a műtét utáni hányinger és hányás tekintetében, mint a ganisetron önmagában (10-12). Nagy randomizált vizsgálatok hiányában azonban egyetlen szer sem vált a standard ellátási módszernek az emlőműtéten átesett nőknél a műtét utáni hányinger és hányás megelőzésére (9).

5-HT3RA szerek

Az 5-HT3 receptorantagonisták intravénás beadását gyors eloszlás követi a szervezetben. A dolaszetron gyorsan eliminálódik (t1/2β <10 perc)és metabolizálódik aktív formájává, hidrodolaszetronná.Egy ubiquitikus enzim, a karbonil reduktáz közvetíti a dolaszetron hidrodolaszetronná történő redukcióját (13).A hidrodolaszetron 70%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, és t1/2β-je körülbelül 7 óra.Elsősorban a májban a citokróm P450 (CYP) CYP2D6 metabolizálja. A dolasetron intravénásan beadott dózisának ötvenhárom százaléka változatlanul kiválasztódik a vizelettel (13,14).

Az orális granisetron (Kytril) ajánlott felnőtt adagja naponta egyszer 2 mg vagy naponta kétszer 1 mg demetogén kemoterápia és sugárkezelés esetén. A napi 2 mg-os egyszeri adagolási rendben 21 mg tablettát vagy 10 ml granisetron orális oldatot (2 teáskanálnyi, 2 mg-nak megfelelő mennyiség) kell adni 1 órával a kemoterápia előtt. A napi kétszer 1 mg-os kezelésben az első 1 mg-os tablettát vagy 1 teáskanálnyi (5 ml) granisetron orális oldatot a kemoterápia előtt 1 órával kell adni, a második tablettát vagy a második teáskanálnyi (5 ml) orális oldatot pedig 12 órával az első után (15). Az antantetronhoz hasonlóan a granisetronnal is jelentettek QT-meghosszabbodást (15). Az olyan szerek, mint az ondansetron és adolasetron, amelyek blokkolják a nátriumcsatornákat, QRS-tágulást okozhatnak, a káliumcsatornák blokkolása pedig QT-meghosszabbodáshoz vezethet. Az ondansetron és a dolasetron körülbelül 5%-kal meghosszabbíthatja a QT-intervallumot (16). Yavas és munkatársai prospektív vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy meghatározzák a palonoszetronnak az elektrokardiográfiás (EKG) paraméterekre gyakorolt akut hatásait rákos betegeknél (17). Bár a medián QTmin-érték magasabb volt a palonoszetron beadása után, mint a palonoszetron beadása előtt, a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (P=0,6) (17).

Ezért, ha a klinikusok aggódnának egy5-HT3RA beindítása miatt egy olyan betegnél, akinek már korábban is voltak szívproblémái, QT-intervalluma a normális felső határérték közelében van, és fennáll az aritmogén potenciál kockázata; akkor a palonosetron lehet a választás 5-HT3RA-ja, óvatos adagolással, szoros és gyakori klinikai követéssel és gyakori elektrokardiográfiás monitorozással párosítva.

A granisetron a májban N-demetiláción, aromás gyűrű oxidáción, majd konjugáción keresztül metabolizálódik (18). A granisetron eliminációs felezési ideje 5 és 8 óra között van. A többi 5-HT3 receptorantagonistával ellentétben a granisetron metabolizmusának fő útját a P450 CYP3A izoenzim közvetíti (14). A kiürülés túlnyomórészt májmetabolizmus útján történik. Normál önkéntesekben az orális adag 11%-a változatlanul a vizelettel, 48%-a metabolitként a vizelettel és 38%-a metabolitként a székletben eliminálódik 48 óra alatt (15).

Az ondansetron rövid t1/2β-je körülbelül 3-5 óra (19).Az ondansetron hetven-hetvenhat százaléka fehérjéhez kötődik. Kiterjedten metabolizálódik a CYP3A4-en keresztül a májban az indolgyűrű hidroxilációjával, amelyet glükuronid- vagy szulfátkonjugáció követ (14,19).

A leghosszabb eliminációs felezési ideje a palonozetroné, 40 óra (1. táblázat) (20). A plazmafehérjékhez 62%-ban kötődik (21). A máj a palonoszetronnak körülbelül 50%-át metabolizálja. A két elsődleges metabolit, az N-oxid-palonozetron és a 6-(S)-hidroxipalonozetron lényegében inaktív (14,21).

Az USA-ban nem kapható 5-HT3RA szerek közé tartozik aetropisetron, a ramosetron, és az irritábilis bélbetegségben, ahol a hasmenés a domináns tünet—cilansetron és a szinténetron (az alosetront kivonták az USA-ból).Az etronetron 2000-ben kivonták az amerikai piacról a mellékhatások miatt) , és csak egy korlátozó kockázatértékelési és kockázatcsökkentési stratégiák (REMS) program keretében áll rendelkezésre a bizonyos követelményeknek megfelelő betegek számára.

Elképzelhető, hogy az 5-HTRA-k egyidejű, többféle úton történő alkalmazása bizonyos körülmények között előnyös lehet. Ryu és munkatársai prospektív, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek, amelynek célja az intravénás, orális, valamint az orális és intravénás ramosetron kombinációjának hatékonyságának és tolerálhatóságának összehasonlítása volt a PONV-profilaxisban laparoszkópos cholecystectomián átesett betegeknél (22).A laparoszkópos cholecystectomiára tervezett betegeket kettős véletlenszerűen osztották a 3 csoport egyikébe. A betegek véletlenszerűen kaptak 0,3 mg intravénás ramosetront (A csoport), 0,1 mg orális ramosetront (B csoport) vagy 0,1 mg orális ramosetron és 0,3 mg intravénás ramosetron kombinációját (C csoport). Minden beteg standardizált kiegyensúlyozott anesztéziában részesült desfluránnal és remifentanillal. A műtét utáni hányingert, öklendezést, hányást, fájdalmat és mellékhatásokat a műtétet követő 0-2, 2-24 és 24-48 órában értékelték. Azt találták, hogy a 0,1 mg orális és 0,3 mg intravénás ramosetron kombinációja hatékonyabb volt, mint a 0,3 mg intravénás ramosetron vagy a 0,1 mg orális ramosetron önmagában a laparoszkópos cholecystectomiát követő hányinger és hányás megelőzésére a műtétet követő első 24 órában (22).

A nem-5-HT3RA szereknek is lehet antagonista hatásuk az 5-HT3 receptoron. A metoklopramidnak van némi gyenge antagonista hatása az 5-HT3R-en. A mirtazapin és az olanzapin jelentős 5-HT3RA tulajdonságokkal rendelkezik.A gyömbérben található diterpenoid, a galanolakton 5-HT3A és úgy érezzük, hogy legalább részben felelős a gyömbér antiemetikusmechanizmusáért (23).

A citokróm P450monooxigenáz rendszer genetikai polimorfizmusa, a gyógyszer efflux transzporter adenozinetrifoszfát-kötő kazetta B alcsalád 1. tagjának és az 5-hidroxi-triptamin 3. típusú receptor alegységeknek a különböző 5-HT3RA-k különböző 5-HT3-receptor altípusokkal való kölcsönhatásában mutatkozó különbségek szintén hozzájárulnak a különböző 5-hidroxi-triptamin 3. típusú receptor antagonistákra adott válaszok interindividuális változatosságához (14).

Kaiser és munkatársai kimutatták, hogy az ultrarapidmetabolizáló betegek több hányást tapasztaltak az extenzív vagy gyenge metabolizálókhoz képest, amikor ondansetront és tropisetront kaptak a kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelésében (24). Ez a különbség a tropisetron esetében előre láthatóan kifejezettebb volt, mint az ondansetron esetében, mivel a tropisetron metabolizmusa elsősorban a CYP2D6 izoenzimtől függ (14).

Az adenozin-trifoszfát-kötő kazetta alcsaládB tag1 (ABCB1) gyógyszer-transzporter (más névenP-glikoprotein vagy MDR-1) egy transzmembrán efflux pumpa számos szövetben, beleértve a vér-agy gátat is (25).Az ABCB1 3435T allél homozigóta betegek jobban reagáltak az antiemetikus kezelésre, mint a heterozigóta vagy az ABCB1 3435C allél homozigóta egyének. Ez a különbség a granisetronnal kezelt csoportban érte el a statisztikai szignifikanciát (26).

Összefoglaló

A hányinger és hányás sok beteg számára a leginkább zavaró tünetek közé tartozik. A szerotonin felszabadulása számos orvosi állapot/beavatkozás során előfordulhat. a szerotonin hozzájárulhat az émelygéshez és hányáshoz az 5-HT3 receptorhoz kötődve, és azokban az állapotokban, ahol ez a domináns tényező, az 5-HT3 receptor antagonisták (5-HT3RA-k) különösen hatékonyak lehetnek antiemetikumként.

Köszönet

A szerző szeretne köszönetet mondani Pya Seidnernek a kézirat elkészítésében nyújtott hatalmas segítségéért.Nyilvánosságra hozatal: A szerzőknek nincs nyilvánosságra hozataluk, és nem publikálták vagy nyújtották be ezt a kéziratot máshová.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. A ciszplatin növeli az 5-hidroxitriptamin (5-HT) felszabadulását a tengerimalac izolált, vaszkulárisan perfundált vékonybélből: az 5-HT3 receptorok bevonása. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, aszelektív 5-HT3 receptor agonista stimulálja az éhgyomri humánantrális motilitást. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, egy szelektív 5-HT3 receptor agonista serkenti a vékonybél tranzitot és relaxálja a gyomorfeneket emberben.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. The 5-HT3receptor-the relationship between structure and function.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Szelektív szerotonin 5-HT3 receptor antagonistákposztoperatív hányinger és hányás esetén: mind ugyanazok? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Az 5-hidroxi-triptamin 3. típusú receptorantagonisták farmakológiája, farmakogenetikája és klinikai hatékonysága posztoperatív hányinger és hányás esetén. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation ofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokineticchromatography with sodium cholate as chiral selector. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3 antagonisták a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére mellsebészetben: metaanalízis. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron andondansetron for prevention of nausea and vomiting inpatients undergoing modified radical mastectomy. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, tartalomjegyzék.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativenausea and vomiting after breast surgery: efficacyof prophylactic ondansetron and droperidol in arandomized placebo-controlled study. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (dolasetron mesylate) injekció (alkalmazási előírás). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Az 5-hidroxi-triptamin 3. típusú receptorantagonisták farmakológiája, farmakogenetikája és klinikai hatékonysága posztoperatív hányinger és hányás esetén. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. A granisetron, az 5-hidroxi-triptamin3receptor antagonisták és más antiemetikumok áttekintése. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Cardiovascular effectsof i.v. granisetron at two administration rates and ofondansetron in healthy adults. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Acute effect ofpalonosetron on electrocardiographic parameters incancer patients: a prospective study. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (granisetron hydrochloride) injekció (vényköteles információ). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (ondansetron-hidroklorid) injekció előkeverve(vényköteles információ). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (palonozetron-hidroklorid) injekció (felírási információ). Lugano, Svájc: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenous, oral, andthe combination of intravenous and oral ramosetron forhe prevention of nausea and vomiting after laparoscopiccholecystectomy: a randomized, double-blind, controlledtrial. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Anti-5-hydroxytryptamine3 effect of galanolactone, diterpenoidisolated from ginger. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient-tailoredantiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type3receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6genotypes. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms inhuman MDR1 (P-glycoprotein): recent advances andclinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.