2.1. Glutamát-glutamin ciklus

Bár az asztrociták glutamin-szintetáza képes az ammónia eltávolítására, az agyban nem ez az enzim fő funkciója. Kulcsszerepet játszik a glutamát-glutamin ciklusban (amelyet “glutamát-glutamát/GABA ciklusnak” is neveznek, mivel a GABA a glutamát dekarboxilációjával keletkezik). A glutamátot, az emberi agy legnagyobb mennyiségben előforduló ingerületátvivő neurotranszmitterét e ciklusnak gyorsan el kell távolítania a szinaptikus hasadékból, amikor az ingerlés után felszabadul a pre-szinapszisból, hogy megakadályozza a posztszinaptikus túlgerjesztést, ami sejthalált eredményezhet. Első lépésben a glutamátot az asztrociták gyorsan felveszik az excitatorikus aminosav transzportereken (EAAT) 1-3 keresztül. Az EAAT-ok nátriumfüggőek, ezért a glutamát és a nátrium együttes szállításán alapulnak. Más szóval a nátriumgradiens a hajtóereje ennek a transzportnak, és azt folyamatosan regenerálnia kell az energiafüggő Na+/K+-ATPáznak. Az asztrocitákban 1 mol glutamát 1 mol ATP és 1 mol ammónia felhasználásával alakul át 1 mol glutamáttá. A glutamin ezután az N és L aminosavtranszporter-rendszereken (asztrociták) és az A rendszeren (neuronok) keresztül visszakerül a neuronokba. Az N és az A rendszer szintén nátriumfüggő, és így szintén függ a Na+/K+-ATPáz megfelelő működésétől. A preszinaptikus neuronokban az ammóniát a foszfát-aktivált glutamináz szabadítja fel a glutaminból. A glutamát ezután a szinaptikus vezikulákban tárolódik, és újra felszabadulhat a szinaptikus hasadékba. A felszabaduló ammóniát az asztrociták újrahasznosíthatják, és a glutamát glutaminsintetáz általi amidálására használhatják fel, így glutamin képződik.

Ez a ciklus a glutamáterg neurotranszmisszió szabályozásának kulcsfontosságú mechanizmusa az emberi agyban. Ezzel a mechanizmussal tartható fenn a meredek gradiens a neuronokban lévő magas intracelluláris glutamátkoncentráció (akár 12 mmol/L) és a szinaptikus hasadékban lévő alacsony glutamátkoncentráció (1-3 µmol/L) között. Továbbá ez a ciklus fontos a neuronális energiaanyagcsere szempontjából. A glutamát (és a GABA) de novo szintetizálódik a glutamáterg neuronokban a 2-oxoglutarát felhasználásával, ami a trikarbonsavciklus intermedierjeinek folyamatos elfolyását okozza. Ez egy kataplerotikus mechanizmus (katapleroizmus = a TCA-ciklus köztitermékeit felhasználó és így a TCA-cikluson keresztül történő áramlást korlátozó reakciók), amely energiakárosodást és akár sejthalált is okozhat, ha nem kompenzálják. A neuronok metabolikusan fogyatékosak, mivel alacsony a piruvát-karboxiláz aktivitásuk. A piruvát-karboxiláz a glükóz glikolitikus lebontása után piruvátból oxalacetátot képez. Ez a legfontosabb anaplerotikus mechanizmus (anapleroizmus = TCA-ciklus intermediereket képző reakciók). Mivel azonban a neuronok piruvát-karboxiláz aktivitása alacsony, nem képesek teljesen helyreállítani a glutamát de novo szintézis által indukált 2-oxoglutarát veszteséget. Ezért a glutamát-glutamin-ciklust az asztrociták és a neuronok közötti fontos bioenergetikai és metabolikus kapcsolatnak kell tekinteni, amely lehetővé teszi a szén- és nitrogénegységek kétirányú transzferét e sejtek között.