Utérus artificiel -contexte de recherche pour améliorer la survie et le résultat des nouveau-nés de poids extrêmement faible à la naissance

Introduction

On estime que 15 millions de bébés par an, naissent prématurément, avant 37 semaines complètes de gestation ; un million meurent de complications et ont une contribution significative à la morbidité infantile, tous deux liés à cette condition ; malheureusement, ces données sont appelées à augmenter. La naissance prématurée est la cause la plus fréquente de décès chez les nourrissons dans le monde, est définie, par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme la livraison avant 37 semaines de grossesse sont terminées et est la deuxième cause de décès dans le monde pour les enfants de moins de cinq ans, après la pneumonie .

Il existe trois sous-catégories de prématurés, en fonction de l’âge gestationnel : extrême prématurité (moins de 28 semaines) (Figure 1) , grande prématurité (28 à 32 semaines), prématurité modérée à tardive (32 à 37 semaines) ; c’est la définition la plus utilisée de la prématurité . L’évolution des soins dans les unités de soins intensifs néonatals, visant à améliorer la gestion des grossesses à haut risque et la médecine fœtale et périnatale, a considérablement amélioré le sort des nouveau-nés prématurés et extrêmement prématurés, y compris les nouvelles approches de la vieille némésis de la dysplasie broncho-pulmonaire, qui touche encore jusqu’à 50 % des enfants nés avant 28 semaines de gestation ; en outre, la prématurité a des conséquences profondes sur l’évolution des maladies cardiovasculaires, métaboliques, neurologiques et pulmonaires tout au long de la vie. Les études d’une technologie médicale artificielle seront axées sur l’émulation des conditions à l’intérieur de l’utérus maternel, qui est capable d’incuber les fœtus humains nés prématurément, et sur la prévention de la grave morbidité qui survient chez les bébés extrêmement prématurés, en recréant un utérus artificiel. Au cours des dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans la fabrication d’un utérus artificiel qui aurait pu faciliter la survie et la croissance de fœtus animaux nés prématurément à partir de 23-24 semaines de gestation ; toujours selon des considérations éthiques, cet âge gestationnel est l’objectif actuel de la « viabilité fœtale », c’est-à-dire le point auquel un fœtus a une chance de survivre en dehors de l’utérus, bien que la morbidité et la mortalité des bébés prématurés nés avant environ 28 semaines de gestation restent élevées. Elizabeth Chloe Romanis, juriste à l’université de Manchester, qui a étudié la bioéthique des utérus artificiels, a averti que cette technologie soulèverait des questions, notamment sur les bébés sur lesquels elle devrait être testée, ainsi que sur les implications à long terme de la gestation dans un utérus artificiel (la loi traiterait différemment les fœtus et les bébés), ajoutant que des questions se posent également sur la façon dont une telle gestation pourrait être perçue par la société, en particulier si elle devient une alternative à une grossesse « naturelle ». Il est clair que les questions juridiques et éthiques liées à cette technologie doivent être abordées dès maintenant, avant que l’utérus artificiel ne devienne réalité. L’utérus artificiel, en tant que dispositif d’assistance médicale, qui devrait être prêt pour des essais sur l’homme dans les cinq prochaines années, selon l’objectif actuel des scientifiques aux Pays-Bas, est un projet novateur dans la mesure où, au lieu d’être un dispositif de survie d’urgence, il traite le prématuré comme un fœtus à naître . Ce projet incroyable, de la science-fiction pour certains, vise à créer un environnement similaire à la physiologie de l’utérus, en entourant le bébé extrêmement prématuré d’un liquide amniotique artificiel permettant aux organes immatures de se développer comme s’ils restaient dans le corps de la mère. En cas de succès, cette technologie pourrait améliorer de manière significative les résultats en matière de santé des nourrissons et peut-être, à terme, s’engager à soutenir la santé des personnes enceintes qui présentent des complications majeures dues à des conditions médicales antérieures ou associées à la grossesse elle-même. Cette technologie pourrait alors également être intégrée par d’autres évaluations échographiques, avec de futurs protocoles personnalisés basés sur les nouvelles résistances vasculaires, déjà connues et appliquées depuis des décennies , qui pourraient aider les cliniciens à contrôler les nourrissons à l’intérieur de l’utérus artificiel, à la fois dans la croissance et dans l’hémodynamique, dans les différents districts qui sont habituellement surveillés, pendant le séjour du fœtus, qui nécessite une surveillance intensive, dans l’utérus de la mère.

Figure 1 Poids de naissance extrêmement bas (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Hôpital Niguarda Milano, Italie.

Étude du fœtus dans l’utérus par Léonard de Vinci

À partir des « cahiers d’anatomie » , créés grâce à des études d’autopsies, à Milan de 1509 à 1512, Léonard de Vinci a commencé à examiner (depuis 1507, avec la collaboration de Marcantonio della Torre ) « le fœtus dans l’utérus » donnant une contribution innovante fondamentale, inachevée pendant plus de deux siècles : En particulier, dans 18 feuilles (Figure 2), la position correcte du fœtus dans l’utérus, l’artère utérine et le système vasculaire du col de l’utérus et du vagin, ont été dessinés avec une précision incroyable, pour la première fois dans l’histoire de la médecine et la physiologie du fœtus (le fœtus immergé dans le liquide amniotique qui ne respire pas parce qu’il se noierait), sont abordés dans les notes. Pour la première fois, l’utérus n’avait qu’une seule cavité, contrairement à ses sept chambres comme l’a illustré Guido da Vigevano et contrairement à la théorie d’Hippocrate qui prévoyait ses deux cavités ; en revanche, le placenta provenait d’une vache . De plus, Léonard a émis l’hypothèse que le cordon ombilical transportait l’urine du fœtus hors de l’utérus, et transportait dans le fœtus le sang maternel.

Figure 2 Fiche n.18 Léonard de Vinci. Carnets d’anatomie.

Ectogenèse

Les scientifiques pensent que l’ectogenèse ( création de vie à l’extérieur du corps ) n’est pas loin et beaucoup d’entre eux soutiennent que c’est une technologie inévitable. En 1924, John Burdon Sanderson Haldane, un scientifique britannique connu pour ses travaux en physiologie, biologie et génétique, a imaginé l’ectogenèse ( du grec ecto, « extérieur », et genesis, « génération » ), pensant la croissance d’un organisme hors du corps à travers un utérus artificiel. Le scientifique évolutionniste imaginait que l’utérus artificiel pourrait devenir populaire en 2074 (seule une petite minorité – moins de 30 % des nouveau-nés – naîtraient d’une femme). L’idée de l’ectogénèse avait déjà été lancée en 1880, par l’obstétricien français Etienne Stéphane Tarnier, qui avait construit une boîte en bois, avec un compartiment pour une boîte d’eau chaude, afin de réduire la mortalité des bébés prématurés ; sa conception ne s’est pas beaucoup développée technologiquement avant les années 1950. En 1960, la première unité de soins intensifs pour nouveau-nés d’Amérique du Nord, conçue par Louis Gluck, a été ouverte ; les expériences ont commencé sur les incubateurs (qui fournissent de la chaleur et de l’humidité, mais aucun des nutriments nécessaires à la croissance du nouveau-né) et ont également tenté de créer un placenta artificiel, un organe spécialisé complexe qui doit assurer le maintien de la vie jusqu’à ce que le fœtus atteigne un stade de développement où il est capable de remplir ces fonctions par lui-même. Un utérus artificiel doit reproduire toutes les fonctions du placenta, les fluides, les bactéries et autres équipements essentiels à la création de la vie. La croissance des fœtus humains nécessite un utérus artificiel, en tant qu’organe de remplacement, qui donne des nutriments et de l’oxygène et, également, une interface comme le placenta ; au lieu, bien sûr, dans l’incubateur, un bébé prématuré doit avoir des tubes insérés dans son corps pour délivrer de la nutrition via des cathéters en forme d’aiguille insérés directement dans les veines ; ils seront également sédatés, au moins une partie du temps, pour empêcher de tirer les tubes insérés, et pour diminuer ou prévenir tout inconfort ou douleur.

Accouchement prématuré

La naissance prématurée est communément définie comme toute naissance avant 37 semaines révolues de gestation ; on estime à 15 millions le nombre de nourrissons nés prématurément, dans le monde . On estime que 15 millions de bébés naissent trop tôt chaque année, soit plus d’un bébé sur dix. Environ un million d’enfants meurent chaque année des complications d’une naissance prématurée, qui est la cause la plus fréquente de décès chez les nourrissons dans le monde. La Journée mondiale de la prématurité, le 17 novembre, lancée en 2011, est un effort mondial de sensibilisation à la prématurité. Le plus grand défi auquel sont confrontés les experts en médecine périnatale est celui des bébés nés avant la 37e semaine de gestation, en raison de l’augmentation des complications graves à court et à long terme, dues à la combinaison de l’immaturité des organes et des lésions iatrogènes. Des complications néonatales à court terme ont été observées chez les nouveau-nés ayant subi un accouchement prématuré électif (pour des indications maternelles et fœtales), sans lésions cérébrales ni même de mortalité, avec une hypertension maternelle grave ou une protéinurie grave et un retard de croissance intra-utérin pour le mécanisme de protection des fœtus. Pour l’accouchement prématuré, sont connus les facteurs de risque : un précédent accouchement prématuré ; une grossesse multiple ; un intervalle de moins de six mois entre les grossesses ; la fécondation in vitro ; des problèmes de placenta, d’utérus ou de col de l’utérus ; le tabagisme et les drogues ; les infections des voies génitales inférieures ou du liquide amniotique ; les maladies chroniques telles que l’hypertension artérielle ou le diabète ; l’hypertension gestationnelle ; le diabète gestationnel ; la rupture prématurée des membranes ; le surpoids ou l’insuffisance pondérale avant la gestation ; les événements stressants de la vie ; l’avortement ; les blessures ou les traumatismes (d’après la clinique Mayo) ; les fœtus de petite taille pour l’âge gestationnel et les restrictions de croissance intra-utérine. Une étude américaine a évalué 34.636 bébés prématurés nés avec un âge gestationnel de 22 à 28 semaines de gestation, un poids de naissance de 401 à 1500 gr, et nés dans 26 centres du réseau entre 1993 et 2012 ; cette étude des enfants extrêmement prématurés nés dans les centres du RRN est la première revue complète à notre connaissance pour évaluer comment les pratiques de soins, les morbidités majeures et la mortalité ont évolué sur une période de 20 ans. Les résultats ont démontré que des progrès étaient réalisés et que les résultats des nourrissons les plus immatures s’améliorent, une réduction modeste des morbidités sévères a été observée mais la dysplasie bronchopulmonaire a augmenté ; les prématurés souffrent de mortalité et de morbidité conduit la recherche à créer de nouvelles façons d’aborder ces patients .

Utérus artificiel

Le premier brevet , pour une illustration d’un utérus artificiel, a été délivré, en 1955, à Greenberg qui avait commencé à étudier et à écrire sur son utilisation potentielle dans le futur. La conception de Greenberg (figure 3) comprenait un réservoir pour placer le fœtus rempli de liquide amniotique, une machine se connectant au cordon ombilical, des pompes à sang, un rein artificiel et un chauffe-eau. Cooper William, a également obtenu un brevet américain, en 1993, pour un autre système de maintien en vie pour un bébé prématuré qui reste attaché à son placenta par son cordon ombilical : le système comprend des chambres supérieure et inférieure séparées par une cloison en forme de dôme. Le système comprend des chambres supérieure et inférieure séparées par une cloison en forme de dôme. La chambre inférieure contient un liquide physiologique dans lequel le bébé est suspendu, et la chambre supérieure contient une atmosphère contenant de l’oxygène et une réserve de nutriments pour le contact avec le placenta qui repose sur le sommet de la cloison en forme de dôme. En 1987, Kuwabara Y., de l’université Juntendo de Tokyo, et son équipe, avaient déjà été les premiers scientifiques à maintenir un enfant dans un utérus artificiel pendant une période aussi longue ; un nouveau système d’incubation extra-utérine a été mis au point à partir de 14 fœtus de chèvre. Le fœtus de chèvre est entouré de liquide amniotique artificiel et est relié à un oxygénateur à membrane extracorporelle . Le sang est drainé des artères ombilicales et renvoyé dans la veine ombilicale. Ils ont développé une technique appelée Incubation fœtale extra-utérine (EUFI), qui a soutenu avec succès un fœtus de chèvre de 17 semaines, pendant trois semaines ; l’EUFI est décrite comme une boîte rectangulaire en plastique transparent, remplie de liquide amniotique artificiel à la température du corps, connectée à des dispositifs pour les fonctions vitales ; le sang a été nettoyé avec une machine de dialyse connectée au cordon ombilical ; l’étape suivante a été suggérée pour la surveillance du fœtus après l’extraction de l’EUFI. En 2017, des scientifiques américains du Center for Fetal Research de Philadelphie ont mis au point un dispositif artificiel, également appelé système de maintien de la vie extra-utérine, qui reproduit fidèlement l’environnement de l’utérus ; Le directeur Flake, et son groupe, qui ont maintenu en vie des fœtus d’agneau extrêmement prématurés (Figure 4), avec un âge biologique équivalent à celui d’un fœtus humain de 24 semaines de gestation, pendant quatre semaines, en créant un environnement fluide à partir d’un sac en polyéthylène, Biobag, qui incorporait un circuit sans pompe à oxygène, dans lequel le flux sanguin est entraîné exclusivement par le cœur du fœtus avec une très faible résistance, imitant étroitement la circulation fœtale-placentaire normale, dans laquelle les agneaux maintenaient une circulation stable du sang et des gaz. Cette étude, limitée à quatre semaines, visait à maintenir des conditions stables entre 23 et 28 semaines de gestation (période de barrière pour les prématurés) et a indiqué une plus grande survie des agneaux prématurés, grâce à un système de pontage entre l’utérus maternel et la vie extra-utérine. Les animaux ont pu développer leur cerveau et leurs poumons pendant quatre semaines ; durant cette période, ils ont pu bouger, ouvrir les yeux et avaler. Toutefois, des difficultés techniques ont été rencontrées en ce qui concerne la connexion via le cordon ombilical et la création d’un liquide amniotique approprié. L’objectif des chercheurs sera donc d’améliorer le système et de l’adapter à un nouveau-né humain, voire, selon le directeur Flake, « amical pour les parents » .

Figure 3 Tirée de Greenberg E M . Utérus artificiel. Brevet américain (illustration 1).

Figure 4 Tirée d’un article de Nature Communications de 2017 décrivant un système de maintien de la vie extra-utérine, ou « biobag », utilisé pour faire croître des fœtus d’agneau.

En 2018, Church J. T. , Mychaliska G. B. et al, à l’Université du Michigan, ont également évalué si le développement du cerveau et des poumons se poursuit et si des lésions sont prévenues pendant le maintien de la vie extracorporelle, également avec un placenta artificiel, chez des agneaux prématurés , par drainage jugulaire et réinjection dans la veine ombilicale pendant sept jours . Ils ont constaté que la maturation des poumons et du cerveau semble se poursuivre normalement, et les blessures, observées avec la ventilation mécanique, ont été évitées grâce au placenta artificiel. Lors de la Dutch Design Week 2018 (Figure 5), a été présentée une proposition de conception spéculative pour un utérus artificiel ,  » un deuxième utérus  » pour les bébés prématurés, en étroite collaboration avec les chercheurs du centre médical Maxima et de l’Université de technologie d’Eindhoven, qui ont eu pour mission, en 2019, de développer un utérus artificiel dans la prochaine décennie . Le dispositif, appelé Perinatal Life Support System (PLS), dont la traduction clinique a commencé en octobre 2019, offrirait aux bébés prématurés une respiration artificielle et un environnement naturel au nouveau-né pour la transition vers la nouvelle vie, par une condition biologique similaire à la grossesse humaine ; les bébés recevront de l’oxygène par le cordon ombilical. La nouvelle technologie permettra d’augmenter les chances de survie, actuellement très faibles (61% meurent à 24 semaines et 43% à 25 semaines), des bébés extrêmement prématurés dans la période de 24 à 28 semaines de gestation ; en outre, les bébés qui survivent souffrent souvent de lésions cérébrales, de problèmes respiratoires et rétiniens et risquent de devenir aveugles. L’équipe prévoit de construire un prototype, prêt à être utilisé en clinique d’ici cinq ans et qui pourrait être le premier au monde ; de l’avis des coordinateurs du projet, F. van de Vosse et G. Odei (avec d’autres groupes), il nécessitera la contribution de différentes technologies. Leur objectif sera d’aider les bébés extrêmement prématurés à traverser la période critique de 24 à 28 semaines.

Figure 5 Copyright Bram Saeys Concept & design : Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Recherche médicale : Dr Guid Oei (Centre médical Máxima).

Conclusions

Dans le domaine de la surveillance fœtale, périnatale et postnatale humaine, l’étude d’un utérus artificiel permettra d’améliorer les résultats et les chances de survie des fœtus de poids extrêmement faible nés avant 28 semaines de gestation ; en cas de succès, cela pourrait constituer une percée. À l’heure actuelle, depuis des décennies, les scientifiques du monde entier disposent de systèmes de contrôle cliniques et instrumentaux permettant de vérifier le bien-être du fœtus dans le cadre d’une grossesse normale ou à risque ; en particulier, les études par ultrasons du fœtus et de la mère, qui aident également à gérer le moment de l’accouchement, deviennent sophistiquées et ont une grande valeur diagnostique et, probablement, pourraient être intégrées dans le suivi du prématuré incubé dans un système PLS (probablement). Ce dispositif pourrait sauver des millions de bébés qui meurent à cause de naissances prématurées ; avec la solution PLS, l’apport d’oxygène et de nutriments, relié par un placenta artificiel, soutiendra la physiologie cardiorespiratoire du fœtus et évitera les effets négatifs de la ventilation à base d’air. L’utérus artificiel et le placenta artificiel seront similaires aux conditions biologiques.