Troponine cardiaque à haute sensibilité : de la théorie à la pratique clinique | Revista Española de Cardiología (English Edition)

INTRODUCTION

Depuis 2000, la troponine cardiaque (cTn) est le biomarqueur recommandé pour l’évaluation des patients ayant un diagnostic possible d’infarctus aigu du myocarde (IAM).La plupart des immunodosages de la cTn actuellement utilisés n’ont pas la sensibilité analytique nécessaire pour mesurer avec précision la limite de référence supérieure (LRS), c’est-à-dire la valeur de référence du 99e percentile, qui est la valeur seuil recommandée pour les lésions myocardiques. Par conséquent, les méthodes actuelles ne parviennent pas à détecter certaines valeurs de cTn légèrement supérieures au 99e percentile, qui peuvent être présentes dans les phases précoces des infarctus du myocarde sans élévation du segment ST, et manquent carrément certains infarctus plus petits. Cette lacune a conduit au développement des tests cTn dits de haute sensibilité (hs-cTn), qui peuvent mesurer des concentrations de cTn 5 à 10 fois inférieures à celles des tests actuels, et ce avec une imprécision analytique améliorée. Avec ces dosages, le diagnostic d’IAM restera spécifique, mais sa fréquence augmentera. En outre, il est probable que le pourcentage d’élévations dues à une cardiopathie ischémique diminuera, car d’autres causes plus occultes de lésions cardiaques se révéleront plus fréquentes qu’on ne le pensait auparavant. Depuis 2010, la troponine T cardiaque (cTnT) est le seul dosage à haute sensibilité (hs-cTnT) disponible. Récemment, un test de haute sensibilité pour la troponine I (hs-cTnI) a été mis sur le marché pour être utilisé en Europe et en Asie et d’autres tests seront disponibles à court terme. Cet éditorial tentera de clarifier certaines des questions controversées intrinsèques à ce domaine en développement et discutera de l’utilité de la hs-cTn dans différents scénarios cliniques. Il alertera également les lecteurs sur les lacunes de notre compréhension, dont certaines ont été récemment révélées par une importante étude espagnole.2

DEFINITION D’UN DOSAGE À HAUTE SENSIBILITÉ

Plusieurs auteurs ont soutenu l’idée que les dosages de hs-cTn devraient détecter la cTn chez la plupart des participants de référence en bonne santé. Trois niveaux de tests hs-cTn ont été proposés, dont des catégories qui détectent la cTn chez 50 à 75 %, 75 à 95 % et plus de 95 % des participants de référence, respectivement. Dans une analyse ultérieure qui a évalué le pourcentage de valeurs de cTn détectables mesurées avec 19 dosages de cTn dans la même population de participants de référence, seuls 2 dosages (dont 1 était un dosage expérimental) ont mesuré la troponine I (cTnI) chez plus de 95 % des participants et 2 autres chez plus de 80 % des participants3. Une valeur de hs-cTnT n’était mesurable que chez 34,7 % des individus (figure 1).

Figure 1.

Les valeurs de référence du 99e percentile sont indiquées dans les cercles pour la plupart des tests commerciaux disponibles, y compris ceux désignés comme étant très sensibles. La proportion de participants sains détectés (mesurables) dans cette étude est indiquée dans les cases. cTnI et TnI, troponine cardiaque I ; hs-cTnI, troponine cardiaque I à haute sensibilité ; hs-cTnT, troponine cardiaque T à haute sensibilité. Adapté avec la permission de Apple et al.3.

(0,25MB).

En raison de l’importance accordée à nos directives au fil des ans,1 les dosages de hs-cTn mesurent désormais l’URL au 99e percentile avec une imprécision analytique de ≤10 %, ce qui rend la détection des changements plus fiable. Cela contraste avec la plupart des dosages répertoriés par le groupe de travail sur la normalisation de la troponine I cardiaque de la Fédération internationale de chimie clinique. Dans cet affichage de décembre 2012, sur 32 méthodes de mesure de la cTnT (5 dosages) et de la cTnI (27 dosages) dans différents instruments,4 seuls 11 dosages (1 pour la cTnT et 10 pour la cTnI) ont mesuré le 99e percentile avec une imprécision ≤10 %.

Donc, les cliniciens doivent comprendre que, contrairement à la pratique actuelle, lorsque les dosages de hs-cTn sont utilisés, des valeurs de cTn détectables et même des élévations seront présentes chez de nombreux participants par ailleurs supposés sains. Le pourcentage d’individus présentant des valeurs de cTn détectables variera d’un dosage à l’autre et d’une population à l’autre.

Qu’EST UN PARTICIPANT DE RÉFÉRENCE NORMAL ?

Le diagnostic d’IAM repose sur la combinaison de symptômes cliniques, de modifications électrocardiographiques et de valeurs accrues d’un biomarqueur. Pour la cTn, le seuil recommandé pour un diagnostic d’infarctus du myocarde est le 99e percentile de l’URL. Étant donné sa pertinence pour le diagnostic, le 99e percentile doit être obtenu avec une précision maximale. La précision de cette détermination dépend des caractéristiques de la population de référence. A l’heure actuelle, il n’existe pas de recommandations universelles sur la manière de sélectionner les individus de référence.

La plupart des populations de référence comprennent des échantillons de « convenance » d’individus plus jeunes et en bonne santé, comme les donneurs de sang. Certains auteurs préconisent l’inclusion d’individus appariés par âge et par sexe à la population se présentant aux urgences. Il est bien connu que les individus plus âgés ont des valeurs de cTn plus élevées et que ces élévations sont plus évidentes avec les tests de haute sensibilité.5 Ainsi, plus les participants de référence sont jeunes, plus l’URL du 99e percentile est faible et vice versa. La même tendance a été observée pour l’influence du sexe. Les hommes ont des valeurs de hs-cTn plus élevées que les femmes.6 Ainsi, l’URL au 99e percentile obtenue chez les hommes pourrait ne pas détecter certains IAM chez les femmes.

La Task Force de la Fédération internationale de chimie clinique sur les applications cliniques des biomarqueurs cardiaques a suggéré une approche en 3 étapes pour la sélection d’une population de référence. La première étape consiste à recruter des participants apparemment sains, d’âges différents, dans la même proportion que celle des populations de patients qui seront évaluées. La deuxième étape consiste à faire remplir aux participants un questionnaire clinique afin que les chercheurs puissent écarter les maladies sous-jacentes et exclure les personnes présentant des facteurs de risque cardiovasculaire et celles qui prennent des médicaments cardioactifs. La troisième étape consiste à mesurer un biomarqueur (par exemple, un peptide natriurétique) qui peut être utilisé pour exclure les maladies cardiaques subcliniques dans la population. En utilisant cette approche séquentielle et en ajoutant l’échocardiographie, Collinson a trouvé un 99e percentile pour la hs-cTnT de 29,9 ng/L dans une population de 545 participants d’âge moyen, recrutés dans des établissements de médecine générale. La valeur du 99e percentile est tombée à 14 ng/L après que ces chercheurs aient exclu les participants présentant l’un des facteurs suivants : antécédents de maladie vasculaire, de diabète sucré ou d’hypertension ; prescription de tout médicament cardioactif ; modifications électrocardiographiques ou échocardiographiques de la fraction d’éjection du ventricule gauche ; et taux de filtration glomérulaire≤60mL/min/1,73m2 ou concentrations modifiées de la fraction aminoterminale du peptide natriurétique probrain. Après l’exclusion de tous ces participants, la population a été réduite de 545 à 200 sujets (Fig. 2)7. Dans une analyse récente, une réponse similaire a été observée avec un dosage de hs-cTnI. L’exclusion des individus présentant toute anomalie, y compris une légère dysfonction diastolique par échocardiographie, a été particulièrement importante pour affiner les estimations.

Figure 2.

La limite supérieure de référence (c’est-à-dire la valeur de référence du 99 e percentile). Changements dans les valeurs de référence de la troponine T haute sensibilité de Roche selon le type de dépistage effectué pour définir les participants réellement sains. Notez que lorsque les critères de détermination de la normalité deviennent de plus en plus stricts, le nombre de participants qui se qualifient diminue de manière significative et les valeurs de référence du 99e percentile diminuent. Le nombre d’observations avec le groupe présentant des taux de troponine T normaux n’était pas optimal pour définir la limite de référence supérieure du 99e percentile. aPatients sans antécédents de maladie vasculaire ou de diabète et ne prenant pas de médicaments cardioactifs. bPatients sans antécédents de maladie vasculaire ou cardiovasculaire, de diabète, d’hypertension, de forte consommation d’alcool ou de médicaments cardioactifs et qui avaient une pression artérielle≤140/90 mmHg, une glycémie à jeun ≤110 mg/dL, un débit de filtration glomérulaire estimé≤60 ml/min, une fraction d’éjection ventriculaire gauche>50 %, une fonction pulmonaire normale et aucune anomalie significative à l’échocardiographie. Adapté avec la permission de Collinson et al.7

(0,18MB).

On peut comprendre la difficulté de recruter un échantillon ayant une puissance statistique appropriée pour calculer le 99e percentile, étant donné le taux d’abandon indiqué ci-dessus et le fait que le Clinical and Laboratory Standards Institute recommande l’inclusion d’au moins 120 patients pour chaque strate de sexe et d’âge évaluée. Actuellement, les cliniciens utilisent manifestement les valeurs URL du 99e percentile provenant de populations de référence qui ne remplissent pas les conditions susmentionnées ; ces valeurs sont donc probablement trop élevées pour une utilisation clinique optimale. Les cliniciens et les laborantins doivent être conscients de ce problème. Une solution plus robuste, peut-être avec des consortiums d’entreprises et d’organisations, pourrait être un moyen idéal de traiter cette question.

En raison de la faible gamme mesurée par ces tests hs-cTn, l’utilisation de nombres entiers est préconisée pour éviter les erreurs liées soit à la déclaration, soit à l’interprétation des valeurs en raison du grand nombre de zéros qui pourraient être nécessaires. En outre, il convient d’utiliser des URL de 99e percentile différents selon le sexe.

QUESTIONS ANALYTIQUES

Les problèmes analytiques mineurs qui surviennent avec tous les dosages immunologiques seront beaucoup plus critiques avec ces dosages à très haute sensibilité, dans lesquels des changements mineurs pourraient faire des différences marquées. Par exemple, la cTnT est réduite par l’hémolyse8 et certaines valeurs du dosage de la cTnI sont augmentées. Étant donné que la plupart des échantillons des patients gravement malades sont obtenus à partir de lignes, il sera essentiel d’examiner attentivement les importants processus préanalytiques utilisés pour obtenir les échantillons. En outre, le récent problème avec le calibrateur hs-cTnT, impliquant une chute du pourcentage de valeurs détectables de plus de 50 % dans les lots de dosage initiaux à 25 % dans certains des lots, illustre le fait qu’un certain degré d’assurance qualité locale des valeurs proches du 99e percentile URL sera essentiel.

Utilisation de la TROPONINE CARDIQUE à haute sensibilité pour diagnostiquer l’INFARCTURE MYOCARDIQUE AIGUË

Parce que les tests à haute sensibilité détectent des valeurs chez des participants apparemment sains avec une maladie cardiaque subclinique, une proportion significative de patients présentant un possible IAM aura des valeurs de hs-cTn supérieures au 99e percentile URL. Ainsi, toutes les directives relatives à l’IAM recommandent un échantillonnage sériel de la cTn afin d’observer une hausse et/ou une baisse des valeurs dans un contexte clinique, donnant lieu à une suspicion significative de syndrome coronarien aigu. Malheureusement, il n’existe pas de définition claire, basée sur des données, de l’augmentation ou de la diminution significative optimale des concentrations de cTn analysées en série.

Une approche de ce problème a été de mesurer ce que l’on appelle la variation biologique, qui est le changement qui pourrait être présent en raison de la variation analytique et biologique conjointe et de développer une valeur (la valeur de changement de référence) au-dessus de laquelle on pourrait être sûr que la variation spontanée a été dépassée. Étant donné que les tests cTn contemporains mesurent si peu d’individus sains, il était auparavant impossible de calculer cette valeur. Les dosages hs-cTn actuels corrigent ce problème.

Les changements sériels de cTn chez un patient peuvent être attribués à des causes pathologiques lorsque la valeur est supérieure à la VRC calculée chez des personnes saines ; de même, un changement sériel supérieur à la VRC observé chez des personnes dans un état chronique et stable indiquera l’existence d’un événement aigu en cours. La prudence est de mise lors de l’interprétation de la VRC. Premièrement, les valeurs de la VRC dépendent de la méthode utilisée pour mesurer la cTn et, deuxièmement, la VRC utilisée pour évaluer un schéma de cTn croissant peut différer de celle utilisée pour évaluer un schéma décroissant. Un rapport récent a résumé la VRC observée pour les tests hs-cTn qui sont actuellement utilisés ou sur le point d’être commercialisés. Pour la hs-cTn, la VRC pour l’évaluation des schémas ascendants à court terme (heures) variait de 26% à 90%, tandis que les données pour les schémas descendants variaient de -21% à -47%. Pour les différents dosages de hs-cTnI, les valeurs rapportées étaient de 46 % à 69 % pour les cinétiques ascendantes et de -16 % à -41 % pour les cinétiques descendantes. Pour tous les dosages de hs-cTn évalués, des changements plus importants sont nécessaires pour les valeurs croissantes que pour les valeurs décroissantes. Cependant, les données cliniques montrent clairement que des valeurs inférieures à la VRC seront nécessaires pour optimiser la sensibilité des tests hs-cTn et que de nombreux patients sans événement aigu peuvent présenter des valeurs supérieures à la VRC. Ainsi, il y aura un compromis entre la sensibilité et la spécificité en termes de définition d’un delta approprié pour une utilisation clinique.9

Définir une valeur delta optimale pour une utilisation clinique est complexe. Malheureusement, il n’existe que quelques articles qui pourraient être considérés comme fournissant des données définitives dans ce domaine. Certains groupes ont préconisé l’utilisation de critères de changement relatif, tels qu’un changement de 50 % des valeurs, sur la base de la prise en compte de la VRC.10 D’autres ont fait valoir que les changements absolus donnent des résultats plus robustes.11 La réflexion sur ces efforts donne lieu à plusieurs principes importants :

• Un timing cohérent est obligatoire pour comparer la performance de diverses métriques.

• Chaque dosage doit être évalué séparément.

• Les données basées sur une évaluation de 6 heures ne peuvent pas être déduites pour fonctionner à 1 ou 2 heures sur la base de la division par l’intervalle de temps. Une telle approche suggère que la libération de cTn est continue, ce qui n’est pas le cas dans de nombreuses situations. En outre, la petite quantité de changement qu’une telle approche exige des dosages n’est pas réalisable, étant donné l’imprécision intrinsèque de l’approche.

• Un gold standard approprié est la clé d’une bonne utilisation. Si le diagnostic d’IAM est basé sur des tests moins sensibles, le degré de changement sera plus important que si le test hs-cTn est utilisé comme son propre étalon-or, car les infarctus plus petits seront désormais également inclus2.

• De petits changements peuvent faire de grandes différences, et donc, comme indiqué ci-dessus, le contrôle de la qualité des dosages est essentiel.

• La libération de cTn étant dépendante de la perfusion, les cliniciens doivent être conscients que les IAM à « artères ouvertes » peuvent fournir un signal différent de ceux qui se produisent derrière une occlusion totale.

• Il est déjà clair que des changements absolus ou une réduction du pourcentage de changement attendu12 seront nécessaires si la valeur initiale de hs-cTn est significativement élevée (voir l’algorithme de la figure 3).

  

  Figure 3.

  Recommandations du groupe d’étude sur les biomarqueurs en cardiologie du groupe de travail sur les soins cardiaques aigus de la Société européenne de cardiologie pour l’utilisation des dosages de troponine cardiaque à haute sensibilité. hs-cTn, troponine cardiaque à haute sensibilité ; URL, limite supérieure de référence (c’est-à-dire le 99e percentile de référence). *Mise en évidence de l’ischémie par des symptômes et/ou de nouvelles modifications de l’électrocardiogramme et/ou une nouvelle corroboration par imagerie. Adapté avec la permission de Thygesen et al.12

  (0,27MB).

• Les services d’urgence et les services de cardiologie devront se demander s’ils souhaitent fixer des critères pour améliorer la sensibilité ou la spécificité.

• Un schéma ascendant et/ou descendant n’est pas spécifique de l’IAM ; seulement des événements aigus. Ainsi, la septicémie et l’embolie pulmonaire, etc, peuvent provoquer un tel schéma d’élévations.

LE TEMPS DE DIAGNOSTIC DE L’INFARCTURE MYOCARDIALE AIGUE

De multiples études ont suggéré que, lorsque les dosages hs-cTn sont utilisés, la plupart – si ce n’est tous – des patients auront des élévations vers 2 à 3h. Cependant, comme pour le delta, l’inclusion de nouveaux événements qui ne peuvent être détectés que par les tests hs-cTn augmentera le temps nécessaire pour que tous les patients soient exclus. Dans une analyse récente, le temps nécessaire était de 5h.2

Cependant, de nouvelles stratégies d’exclusion sont possibles. Une stratégie déjà suggérée avec la hs-cTnT est que l’IAM est très peu probable lorsque la valeur de la cTnT à la présentation est indétectable. Récemment, chez des patients à faible risque (score de Thrombolyse dans l’infarctus du myocarde 0 et 1), deux valeurs inchangées de hs-cTnI avec le test d’Abbott Diagnostics ont été associées à un faible risque d’IAM13. Ainsi, il semble probable qu’à l’avenir, un grand nombre de patients qui présentent un possible syndrome coronarien aigu verront leur IAM exclu dans les premières heures.

TYPES D’INFARCTURE MYOCARDIQUE AIGUE

La définition globale de l’IAM reconnaît plusieurs types d’IAM.1 On pense que l’IAM standard ou de type sauvage est dû à la plaque. On pense que ces IAM fournissent des réponses cTn plus importantes que ceux qui sont dus à des anomalies de la demande d’approvisionnement, avec ou sans maladie coronarienne, ou ceux qui sont associés à un vasospasme ou à un dysfonctionnement endothélial. Les patients de type 1 bénéficient clairement d’un traitement anticoagulant agressif et d’une stratégie invasive précoce. Cependant, les patients souffrant de tachycardie, d’hypertension ou d’hypotension peuvent présenter des élévations du taux de hs-cTn et être diagnostiqués comme ayant subi un IAM de type 2. On pense que les IAM de type 2 surviennent fréquemment après une intervention chirurgicale. Certains de ces patients gravement malades peuvent avoir un pronostic très défavorable, tandis que d’autres peuvent avoir une évolution beaucoup plus bénigne, mais le traitement de ces patients sera plus hétérogène. Ainsi, le mélange des IAM diagnostiqués avec hs-cTn peut être tel que l’hypothèse automatique selon laquelle tous ces patients souffrant d’un infarctus du myocarde aigu sans élévation du segment ST nécessitent des soins agressifs peut ne pas être correcte. Des données supplémentaires sont clairement nécessaires dans ce domaine critique, mais jusqu’à ce que de telles données soient disponibles, un examen attentif de cette question, basé sur une évaluation clinique, sera obligatoire.

La contribution des tests de TROPONINE CARDIQUE à haute sensibilité à la gestion des maladies cardio-vasculaires chroniques

La gestion des maladies cardio-vasculaires chroniques sera un domaine majeur d’amélioration des soins aux patients. Il est désormais clair que les élévations mineures de la hs-cTn sont courantes et presque toujours associées à des comorbidités cardiovasculaires.14 Certaines de ces comorbidités sont si subtiles qu’elles ne sont pas détectables cliniquement ou même par des études d’imagerie. Certaines de ces comorbidités sont si subtiles qu’elles ne sont pas détectables cliniquement ou même par des études d’imagerie. Cependant, dans diverses études communautaires, il a été démontré que ces comorbidités étaient associées à un risque accru d’événements cardiaques indésirables au fil du temps. Ainsi, à l’avenir, il se pourrait bien que nous mesurions la hs-cTn pour détecter le développement subtil de comorbidités cardiovasculaires ; cette détection pourrait aider à développer des stratégies pouvant être appliquées à un stade précoce dans l’espoir de prévenir le développement d’événements cardiovasculaires. DeFillippi et al.15 en ont donné un exemple dans une étude de surveillance qui a utilisé la hs-cTnT pour détecter les personnes âgées à risque de développer une insuffisance cardiaque. Comme on pouvait s’y attendre, les personnes présentant les valeurs les plus élevées étaient plus à risque mais, en outre, celles qui présentaient une augmentation dans un échantillon de sang intermédiaire étaient également plus à risque. Les interventions auraient-elles pu prévenir la maladie ? Notre tâche est de découvrir la réponse à cette question.

Ce même principe s’applique aux patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, chez qui les puissants effets pronostiques de la hs-cTn ont été démontrés à la fois chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque aiguë et chez ceux atteints d’insuffisance cardiaque chronique. Là encore, comme dans les cohortes communautaires, une augmentation des valeurs dans le temps était associée à un risque accru. Comme il y a beaucoup moins de variation dans la hs-cTn que dans le peptide natriurétique cérébral, certains auteurs ont même suggéré qu’il pourrait être un meilleur marqueur à utiliser pour titrer la thérapie.

Les considérations susmentionnées ne sont que des exemples de certaines des données qui se sont accumulées dans ce domaine important. De nouvelles données sont apparues dans la cardiomyopathie hypertrophique et dans la prédiction de l’IAM postopératoire. Des domaines de recherche naissants, tels que l’utilisation de la hs-cTn pour surveiller la toxicité des médicaments, bénéficieront probablement aussi de l’émergence de nouvelles données.

CONCLUSIONS

Des tests de haute sensibilité sont actuellement disponibles. Si nous utilisons ces tests de manière optimale, ils représenteront une avancée majeure. Si nous ne comprenons pas comment les utiliser, ils deviendront une source de confusion et une cause fréquente d’erreur médicale. Nous espérons que cet article aidera ceux qui sont prêts et désireux d’aller de l’avant.

CONFLITS D’INTÉRÊTS

Le Dr Ordonez-Llanos reconnaît recevoir actuellement ou avoir reçu précédemment des honoraires pour des conférences, des consultations et un soutien à la recherche de la part d’Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics et Thermo Fisher Scientific. Le Dr Jaffe reconnaît qu’il a déjà été consultant pour la plupart des grandes sociétés de diagnostic et qu’il l’est actuellement.