Tout ce que vous devez savoir sur les mesures de troponine

Introduction

Cet article présente un contexte général des caractéristiques analytiques associées au test de la troponine cardiaque.

Il aborde les domaines suivants :

• Introduction à la troponine
• Qu’est-ce que la limite de référence supérieure (URL) du 99e centile et pourquoi l’utilisons-nous ?
• Détermination de l’URL du 99e percentile
• La dynamique de la troponine, et la nécessité de mesures en série
  • Tout sur la sensibilité et la précision
  • Tout sur le changement, quand prélever et mesurer le 2e échantillon
• Implications des performances du test sur les algorithmes de règle d’entrée et de règle de sortie pour l’infarctus du myocarde (IM) aigu
• Résumé

Introduction à la troponine

La troponine est l’une des protéines régulatrices du tissu musculaire. Le muscle cardiaque, ou myocarde, contient un type de troponine spécifique au cœur (cTn). En cas de lésion myocardique et de dommage cellulaire, la cTn est libérée du myocarde dans le sang. Des anticorps monoclonaux spécifiques contre la cTn ont permis le développement de tests spécifiques à la cTn qui peuvent mesurer la concentration de cTn dans le sang. Depuis les premières publications sur la troponine cardiaque (cTn) dans les années 1970, environ 20 000 rapports scientifiques sur ce puissant biomarqueur des lésions myocardiques ont été publiés. Au fil du temps, les tests cTn ont amélioré leurs performances analytiques et sont devenus le biomarqueur de laboratoire désigné pour le diagnostic des lésions myocardiques et de l’infarctus du myocarde (IM). Enfin, plus l’atteinte myocardique est importante, plus la troponine est libérée dans la circulation. Par conséquent, les résultats quantitatifs de cTn fournissent également une valeur pronostique à l’appui de la stratification du risque et de la gestion des patients .

Qu’est-ce que l’URL du 99e percentile et pourquoi l’utilise-t-on ?

Parce que la cTn n’est pas une protéine sanguine constitutive, les taux sanguins de cTn seront extrêmement bas chez les individus sains sans atteinte myocardique. Contrairement à de nombreux autres biomarqueurs sanguins qui peuvent présenter des niveaux anormalement bas et anormalement élevés, l’intérêt clinique des niveaux de cTn concerne donc uniquement les niveaux accrus.

Les premières générations de tests de cTn étaient, sans surprise, à peine capables de rapporter des résultats quantitatifs de cTn chez des individus NE présentant PAS de lésion myocardique. Dans la plupart de ces cas, un « niveau de détection inférieur » (

Dans une certaine mesure, cela explique également l’origine de l’utilisation de l’URL du 99e percentile comme seuil entre les niveaux de cTn normaux et accrus. Lorsque le seuil habituel du 97,5ème percentile aurait été choisi, par exemple tel qu’il est appliqué pour la plupart des biomarqueurs, de nombreux dosages contemporains de cTn auraient eu du mal à générer plus de 2,5% de résultats mesurables requis pour établir un seuil de 97,5% basé sur des statistiques non paramétriques .

La raison la plus importante de l’utilisation de l’URL du 99ème percentile est cependant le manque actuel d’harmonisation entre les différents dosages de cTn et leur normalisation. Cela interdit l’application d’un seuil numérique unique pour tous les dosages de cTn comme seuil physiologique de lésion myocardique. Au lieu de cela, l’URL du 99e percentile constitue un  » point de repère  » obligatoire pour tous les tests cTn et le seuil analytique entre les niveaux normaux et élevés de cTn. L’importance clinique de l’URL du 99e percentile est donc claire, et l’intérêt continu des experts pour l’URL du 99e percentile des dosages de cTn une conséquence logique.

En conséquence, les fabricants de dosages de cTn sont tenus de fournir leur URL du 99e percentile spécifique au dosage dans l’IFU. Cependant, cette valeur sera généralement basée sur une population régionale de contrôles sains, ce qui pourrait ne pas fournir la valeur optimale pour tous les utilisateurs à travers le monde. Des facteurs tels que l’âge, le sexe et l’origine ethnique peuvent et vont affecter les niveaux de cTn et influencer significativement l’URL. Il est donc recommandé de procéder à une validation locale minutieuse du 99e percentile de l’URL basé sur l’IFU. De plus, dans le cas où un biais de population locale est anticipé, la dérivation locale du seuil de l’URL au 99e percentile est recommandable, comme nous le verrons plus tard.

A part le seuil de l’URL au 99e percentile, la précision du test à ce niveau est également importante, comme nous le verrons plus tard.

Détermination (et surveillance) de l’URL au 99e percentile

L’URL au 99e percentile pour un test spécifique est calculée à partir des résultats obtenus dans une population témoin saine. Selon les directives , pour une détermination qualifiée de l’URL du 99e percentile pour un dosage contemporain de cTn, une population d’au moins 300 individus sains est nécessaire avec un mélange approprié d’âge, d’ethnie et de sexe. Dans le cas des tests de haute sensibilité, les 99e percentiles sont spécifiques au sexe, et par conséquent, au moins 300 femmes et 300 hommes en bonne santé doivent être testés. Pour les tests contemporains, avec la plupart des résultats, l’URL du percentile est en fait basé sur un nombre limité de résultats mesurables. Pour établir le 99e percentile URL, il est recommandé d’utiliser une méthode non paramétrique simple après avoir exclu toute valeur aberrante évidente. Lorsque, sur la base d’une population de 300 individus en bonne santé, tous les résultats >LoD sont classés et la troisième valeur la plus élevée dans la base de données détermine alors le 99e percentile URL .

Plusieurs comorbidités et/ou facteurs de confusion sont connus pour augmenter le niveau circulant de cTn . Lorsque certains des résultats utilisés pour déterminer l’URL du 99e centile sont affectés par de telles comorbidités, l’URL du 99e centile peut facilement être affecté également. Par conséquent, tous les sujets inscrits dans la population de référence saine doivent être présélectionnés afin de réduire l’influence potentielle de tels facteurs. L’importance d’une telle présélection rigoureuse pour déterminer l’URL du 99e percentile approprié des tests cTn a été démontrée dans de nombreuses études. Dans l’ensemble, il est recommandé que la sélection des individus pour les populations de référence saines comprenne au moins un questionnaire de santé et plusieurs tests de laboratoire pour s’assurer d’une fonction rénale normale et de l’absence d’insuffisance cardiaque congestive.

De nombreuses études ont rapporté des seuils alternatifs pour les différents tests cTn, s’écartant de l’URL du 99e percentile tel que fourni par le fabricant dans la notice d’utilisation, et souvent associés à une performance diagnostique supérieure . Les meilleures pratiques actuelles, basées sur l’utilisation de l’URL du 99e percentile avec les dosages de cTn pour obtenir une précision diagnostique optimale des lésions myocardiques, devraient donc inclure une surveillance critique du dosage de cTn en utilisation de routine en ce qui concerne l’étalonnage et la vérification de la précision, en particulier au niveau du seuil diagnostique .

Au fil du temps, différentes générations de dosages de troponine ont été développées avec une sensibilité toujours plus grande et des 99e percentiles toujours plus bas. Par conséquent, comme l’illustre la figure 1, les générations les plus récentes de dosages de cTn peuvent détecter plus tôt une augmentation des taux de cTn, associée à une sensibilité accrue pour les lésions myocardiques et à une règle d’entrée et de sortie plus rapide des SCA. Cependant, les dernières générations de tests à haute sensibilité (hs-cTn) ont également suscité de nombreuses discussions et même une controverse quant à leur utilisation optimale dans les diagnostics cliniques de routine. En particulier, le risque accru de surdiagnostic de l’infarctus du myocarde et la complexité croissante associée à l’utilisation des tests hs-cTn ont soulevé des préoccupations générales .

Figure 1. L’évolution de la sensibilité des tests cTn et des 99e percentiles URL.

La dynamique de la troponine et la nécessité de mesures en série

Après une insulte cardiaque aiguë et une brève période d’ischémie locale, les cellules myocardiques commencent à mourir (nécrose) et la troponine cardiaque est libérée. En général, au cours des premières heures suivant l’agression, les patients commencent à ressentir une douleur contondante dans/sur leur poitrine et/ou dans leurs bras. Il est évident qu’ils vont consulter d’urgence un médecin et, dans la plupart des cas, être admis dans une unité de traitement des douleurs thoraciques ou au service des urgences d’un hôpital voisin. Selon le type d’infarctus, le taux de cTn atteint son maximum entre 6 heures et 3 jours, puis commence à diminuer. Normalement, les taux de cTn ont besoin de plusieurs semaines pour revenir à la ligne de base, à condition qu’aucune lésion myocardique supplémentaire ne soit infligée pendant cette période.

Selon la définition actuelle de l’infarctus et les directives cliniques actuelles, l’infarctus aigu est diagnostiqué en présence d’une lésion myocardique aiguë, mise en évidence par une augmentation et une baisse significative des taux de troponine cardiaque (cTn), en combinaison avec des signes cliniques d’ischémie myocardique, tels que des modifications pathologiques de l’ECG .

Un résultat positif de cTn soutenant le diagnostic d’infarctus aigu nécessite donc :

• Au moins un échantillon avec une cTn augmentée, par exemple dépassant le 99e percentile URL
• Un changement significatif des niveaux de cTn, par exemple. « delta », entre deux mesures en série

Les chapitres suivants se concentreront sur ces deux exigences pour les différentes catégories de dosages de cTn de manière plus détaillée.

Tout sur la sensibilité et la précision

Les limites de détection d’un dosage de cTn dépendent de sa sensibilité et de sa précision. Une sensibilité et une précision plus élevées entraînent une détection plus précoce de l’augmentation ou de la modification des concentrations de cTn, et donc une détection plus précoce des lésions myocardiques aiguës et de l’IM. Les directives actuelles recommandent l’utilisation de tests dont le CV total est ≤ 10 % au 99e percentile URL, classant ces tests comme  » acceptables selon les directives  » . Sont également acceptables en routine clinique les dosages de cTn dont le CV total au 99e centile URL se situe entre 10 et 20 %, ce qui rend ces dosages  » cliniquement utilisables  » car le risque d’erreur de classification des patients utilisant ces dosages est faible .

Avec le développement des dosages de cTn, les 99e centiles URL des dosages sont de plus en plus bas, et la sensibilité de plus en plus élevée. La dernière génération de tests hs-cTn est non seulement capable d’offrir un CV ≤ 10 % au 99e centile URL, mais peut également mesurer des concentrations de cTn supérieures au niveau de détection (LoD) dans plus de 50 % d’une population saine. De plus, les dosages de hs-cTn ont mis en évidence des 99e percentiles URL spécifiques au sexe, la valeur pour les femmes se trouvant généralement inférieure à celle des hommes (figure 2).

Une compréhension de ces termes facilite la transition vers le test de troponine cardiaque à haute sensibilité. %tile = percentile ; cTn = troponine cardiaque ; CV = coefficient de variation ; LoB = limite du blanc ; LoD = limite de détection ; LoQ = limite de quantification ; Std. Dev. = écart-type.

Figure 2. Diverses définitions analytiques pour familiariser les cliniciens (avec la permission du Journal of the American College of Cardiology.

En raison des sensibilités toujours plus élevées des dosages de cTn, des niveaux toujours plus faibles de lésion myocardique sont détectés. Bien que de telles lésions mineures puissent être causées par un infarctus de petite taille, le plus souvent, l’étiologie sous-jacente n’est pas une lésion ischémique, mais plutôt l’une des nombreuses autres causes de lésions myocardiques, notamment les maladies chroniques . La sensibilité élevée des tests hs-cTn peut donc être source de confusion dans le diagnostic des patients souffrant de douleurs thoraciques, en particulier lorsque des résultats positifs de cTn ne sont pas confirmés par des résultats positifs d’ECG.

A côté de la sensibilité, qui dépend principalement du 99e percentile, la précision du test joue également un rôle important dans le diagnostic des lésions myocardiques aiguës. Les nouvelles générations de tests cTn ont généralement une sensibilité plus élevée ainsi qu’une meilleure précision (ou une imprécision plus faible). Comme mentionné précédemment, l’imprécision totale à l’URL du 99e percentile classe le dosage comme acceptable au niveau des lignes directrices (CV ≤ 10 %) ou cliniquement utilisable (CV > 10 % et ≤ 20 %).

Mieux la précision est, plus la probabilité qu’une différence trouvée entre deux échantillons en série soit significative et indicative d’une lésion myocardique aiguë est élevée.

Tout sur le changement, quand prélever et mesurer le 2e échantillon ?

En pratique clinique, un changement significatif des taux de cTn entre deux échantillons sériés sera détectable plus tôt avec un dosage « acceptable selon les directives » qu’avec un dosage « utilisable cliniquement », et avec un dosage de hs-cTn encore plus tôt. En d’autres termes, pour détecter une lésion myocardique aiguë avec un test « cliniquement utilisable », il faudra plus de temps entre les tests en série qu’avec un test « acceptable selon les directives ». Pour apprécier la différence, veuillez vous référer à la figure 3 où est illustrée la différence entre les deux classes de tests cTn pour la détection d’un changement significatif des niveaux de cTn (« delta »). Dans ce modèle, nous avons supposé que le 99e percentile des deux dosages est le même, illustré par la ligne bleue pointillée.

Figure 3. Illustration de la performance diagnostique des dosages de troponine « guideline acceptable » et « clinical usable »

Pour diagnostiquer une lésion myocardique aiguë, il est essentiel de démontrer un changement significatif « delta » dans le niveau de cTn entre deux résultats de cTn en série avec au moins un résultat au-dessus du 99e percentile URL. Lorsque les deux résultats de cTn de deux échantillons en série sont supérieurs au 99e percentile URL, un tel « delta », de préférence un changement absolu prédéfini spécifique au test, est souvent plus important et plus facile à détecter. Ce changement est indicatif d’une pathologie aiguë en cours. Comme le montre la figure 3, un test avec une imprécision plus faible sera en mesure de détecter plus tôt un tel changement significatif dans les niveaux de cTn et nécessitera un intervalle plus court entre les mesures en série.

La figure 3 illustre également qu’une diminution du seuil conduirait à une règle plus rapide pour les tests contemporains et à haute sensibilité, et pourquoi il est recommandé aux utilisateurs de tests de troponine de déterminer un seuil basé sur leur population locale, en particulier lorsque le biais de la population locale est anticipé . Par exemple, dans les cliniques traitant principalement une sous-population de patients, par exemple les jeunes, les personnes âgées, les patients atteints de maladies rénales ou un groupe ethnique particulier.

Selon la littérature actuelle et les meilleures pratiques, un intervalle de temps de 6 à 12 heures entre les prélèvements d’échantillons pour les tests cTn en série semble fournir une précision diagnostique optimale pour la plupart des tests cTn contemporains actuellement utilisés. Les tests plus sensibles, y compris les tests à haute sensibilité, peuvent fournir des performances diagnostiques adéquates dans un délai de 3 à 6 heures, voire plus rapidement chez des patients sélectionnés ou en appliquant des critères très rigoureux.

Quel que soit le test cTn utilisé dans la pratique clinique locale, il est généralement recommandé de développer un protocole de prélèvement en série standardisé dans les institutions cliniques pour les patients admis avec une suspicion de SCA, approprié pour leur test cTn local . Le protocole doit inclure les seuils de changement significatif, indiquant une lésion myocardique aiguë.

Implications de la performance du dosage sur les algorithmes de règle d’entrée et de règle de sortie pour l’IM aigu

La détection de niveaux accrus et changeants de cTn, en combinaison avec des signes cliniques d’ischémie, soutiendra le diagnostic d’IM aigu et l’orientation du patient vers un bilan diagnostique supplémentaire et/ou une prise en charge invasive.

Lorsque l’on utilise un dosage contemporain, une lésion myocardique sera diagnostiquée par une mesure de la cTn à l’entrée des urgences et la répétition de la mesure de la cTn après l’intervalle d’échantillonnage approprié d’environ 6 heures, en fonction du dosage utilisé.

Lorsque l’on utilise un dosage à haute sensibilité, des niveaux élevés de cTn à l’entrée des urgences (>5 x 99e percentile URL) et des modifications positives de l’ECG peuvent contribuer à orienter les patients vers un traitement invasif immédiat. Des taux de cTn normaux (URL du 3e percentile), associés à un ECG normal, permettront d’exclure plus rapidement un infarctus et de faire sortir le patient. En particulier dans le cas d’arrivées tardives (douleur thoracique > 6 heures avant l’admission), des résultats négatifs de cTn permettront d’exclure l’IM. Des résultats de cTn négatifs chez les patients arrivés tôt, ou des résultats de hs-cTn modérément positifs, nécessiteront un nouveau test 3 à 6 heures plus tard.

L’avantage du test hs-cTn est clairement lié à sa sensibilité élevée. Une sensibilité élevée entraîne un faible risque de passer à côté de patients présentant un infarctus aigu. Une sensibilité élevée soutient également les algorithmes d’exclusion précoce et sûre, même si un pourcentage plus faible de patients pourrait en bénéficier par rapport à la performance d’exclusion offerte par les tests cTn contemporains .

L’inconvénient de la sensibilité accrue des dosages hs-cTn est la diminution de la spécificité et l’augmentation du risque de résultats faussement positifs suggérant un SCA. Bien que le risque de manquer un infarctus du myocarde soit plus faible lors de l’utilisation d’un dosage de hs-cTn, les patients âgés sans SCA ou les patients présentant d’autres morbidités telles qu’une maladie rénale pourraient présenter des niveaux de cTn modérément augmentés et/ou modifiés. Ce niveau accru de faux positifs associés au test hs-cTn entraînera un besoin accru de suivi diagnostique, et un risque de traitement inapproprié .

Les établissements médicaux et le personnel clinique essaient d’éviter ce type de suivi injustifié, pour des raisons à la fois logistiques et économiques. Les coûts et les soins supplémentaires liés au diagnostic injustifié d’IM associé à la spécificité plus faible du test hs-cTn sont donc une préoccupation croissante . En outre, la mise en œuvre d’un test hs-cTn est associée à plusieurs exigences pratiques pour garantir son utilisation diagnostique et clinique appropriée. Malgré ces préoccupations, l’introduction des tests hs-cTn améliorera encore le diagnostic précoce et l’exclusion sûre de l’infarctus du myocarde et présente donc un biomarqueur essentiel pour le laboratoire clinique dans le bilan diagnostique des patients suspectés de SCA.

Résumé

• L’augmentation et le changement des niveaux de cTn sont essentiels dans le diagnostic clinique de l’IM aigu.
• Un tel niveau de performance diagnostique peut être fourni par des dosages de cTn démontrant une imprécision (CV) de 20% ou mieux au niveau du seuil diagnostique.
• Le seuil diagnostique de chaque dosage de cTn est le 99e percentile URL tel que déterminé dans une population de contrôles sains pour ce dosage.
• Un risque de biais de population existe dans la population de patients testés par l’utilisateur, ainsi que dans la population de contrôle utilisée par le fabricant pour déterminer le seuil du dosage.
• La validation locale ou la dérivation de l’URL du 99e percentile est recommandable, en particulier lorsqu’un biais de population est anticipé.
• Les seuils plus bas et l’imprécision plus faible des tests cTn sont généralement associés à une augmentation de la sensibilité du test.
• Avec l’augmentation de la sensibilité et de la précision des tests cTn, le diagnostic et l’exclusion de l’IM aiguë peuvent être réalisés plus tôt et plus rapidement.