Sarcome pléomorphe indifférencié : Suivi à long terme d’une grande institution

Introduction

Sarcome pléomorphe indifférencié (SPU), qui était autrefois décrit comme un histiocytome fibreux malin (MFH), présentant un défi diagnostique et thérapeutique. Le MFH a été décrit pour la première fois en 19641 et représentait auparavant un groupe de sarcomes des tissus mous (STS) considérés comme ayant une lignée fibrohistiocytaire ou fibroblastique probable. Cependant, la classification MFH a été éliminée selon les directives de classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les STS en 2002 en raison de l’absence de véritables origines histiocytaires et avait été remplacée par le terme d’UPS.2-5 Le diagnostic d’UPS était exclusivement basé sur l’absence d’une ligne de différenciation spécifique et il était difficile malgré les techniques avancées et un examen histologique minutieux6.

L’UPS était l’un des STS les plus fréquents qui se manifestait principalement chez les patients âgés de 50 à 70 ans.7 La majorité des UPS se manifestaient dans les extrémités, mais on pouvait également les trouver dans d’autres parties du corps comme la paroi thoracique, le rétropéritoine, la tête et le cou, etc.7 La résection chirurgicale agressive restait le principal traitement. Une récidive locale est survenue chez 13 à 42 % des patients et des métastases à distance ont pu être trouvées chez 31 à 35 % des patients malgré une chirurgie agressive.7-9 Selon des rapports antérieurs, la chimiothérapie pourrait être palliative bien qu’elle ait montré certains avantages.10 Et, la radiothérapie pourrait être utilisée pour le contrôle local, cependant, environ 3-5% des UPS se sont produits dans un site antérieur de rayonnement thérapeutique pour une malignité non liée rendant la radiothérapie controversée.11

En ce moment, il est urgent de clarifier et de mettre à jour le pronostic des patients souffrant d’UPS avec une longue période de suivi en raison des changements dans les critères de classification. Par conséquent, nous avons mené cette étude visant à analyser les caractéristiques clinicopathologiques de l’UPS et à identifier les facteurs pronostiques avec une longue période de suivi.

Matériel et méthodes

Sélection des patients

Entre novembre 2004 et juillet 2016, 130 patients atteints d’UPS ont été traités dans notre hôpital. Tous les patients ont été saisis dans une base de données informatisée pendant leur hospitalisation, et les données de suivi ont été enregistrées pour chaque patient. Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique du centre anticancéreux de l’université Fudan de Shanghai et a été réalisée à la lumière des directives approuvées. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients. Les patients ont été inclus dans cette étude s’ils répondaient aux critères suivants : (1) les résections chirurgicales ont été réalisées dans notre hôpital, les patients ayant reçu uniquement une chimiothérapie et/ou une radiothérapie ont été exclus, (2) les patients présentant d’autres types de tumeurs synchrones ont été exclus, (3) le diagnostic d’UPS a été confirmé histologiquement, et (4) les données de suivi ont été enregistrées de manière complète. Les informations cliniques telles que les données démographiques des patients, les caractéristiques de la tumeur (site, taille, grade et profondeur), la qualité de la résection, l’historique des traitements précédents, le stade AJCC, les structures importantes (os, vaisseau et/ou nerf) impliquées ou non, et le traitement adjuvant ont pu être trouvées dans notre base de données informatisée. Finalement, 100 patients atteints d’UPS avec des tumeurs primaires ou récurrentes ont été enrôlés dans notre étude.

Les résections ont été classées en 2 groupes : résection de la tumeur brute (R0) et résection palliative (R1/R2). R0 = désigne les marges chirurgicales microscopiques négatives de la tumeur ; R1 = désigne les marges chirurgicales microscopiques positives de la tumeur ; et R2 = désigne les marges chirurgicales macroscopiques positives de la tumeur. La taille des tumeurs (stade T) a été mesurée par le plus long diamètre en utilisant les spécimens réséqués après l’opération et a été classée en 2 groupes, T1 (5cm) et T2 (>5cm) (Figure 1). Les tumeurs qui ont pris naissance au-dessus de l’aponévrose superficielle sans envahir l’aponévrose et les tumeurs qui ont pris naissance sous l’aponévrose superficielle avec envahissement à travers l’aponévrose ont été classées comme tumeurs superficielles et profondes, respectivement. Les tumeurs rétropéritonéales ont également été définies comme des tumeurs profondément situées. Le grade de la tumeur (G2/G3) a été défini par le système de classification de la Fédération française des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC).12 Toutes les tumeurs ont été classées selon les normes 2010 de l’AJCC.13 L’implication de structures importantes signifie qu’au moins une structure telle qu’un os, un vaisseau sanguin ou un nerf a été envahie par la tumeur. Les informations concernant la profondeur de la tumeur, la qualité de la résection, le grade de la tumeur et les structures importantes impliquées ont été déterminées par le rapport chirurgical et/ou le rapport pathologique. Tous les spécimens histopathologiques ont été confirmés à l’Institut de pathologie de l’Université Fudan Shanghai Cancer Center par deux pathologistes (Figure 2).

Figure 1 Images représentatives de l’IRM (A&B).

Figure 2 Images représentatives d’UPS colorées à l’hématoxyline et à l’éosine : (A) 100x ; (B) 200x ; (C) 400x.

Données de suivi et analyse statistique

Le temps de survie globale (OS) a été calculé à partir de la date de la chirurgie jusqu’à la date du décès ou du dernier temps de suivi. Le temps de survie sans récidive locale (LRFS) et le temps de survie sans métastase (MFS) ont été mesurés à partir de la date de la résection chirurgicale jusqu’à la date de la détermination pathologique ou radiographique de la maladie récurrente ou métastatique, respectivement. Pour les patients en vie ou sans dossier de récidive locale ou de métastases à distance, le suivi a été censuré au moment du dernier suivi. Les données de suivi ont été recueillies par appels téléphoniques et dossiers médicaux. Les 100 patients ont été suivis soit jusqu’en janvier 2019, soit jusqu’à la date du décès.

La SG, la SSPR et la SSM médianes ont été estimées à l’aide de la méthode Kaplan-Meier. Le test du log rank a été utilisé pour identifier les facteurs pronostiques potentiels tels que la taille de la tumeur, la profondeur de la tumeur, la qualité de la résection, le grade de la tumeur, etc. Et, la modélisation de régression des risques proportionnels de Cox a été appliquée pour effectuer une analyse univariée et une analyse multivariée. Les facteurs étaient placés dans l’analyse multivariée s’ils étaient significatifs dans l’analyse univariée. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées par SPSS 21.0 et le niveau de signification de toutes les statistiques a été fixé à P<0,05.

Résultats

Caractéristiques des patients

Dans cette étude, les données complètes de 100 patients atteints de SPU ayant subi des interventions chirurgicales au centre anticancéreux de l’Université Fudan de Shanghai entre novembre 2004 et juillet 2016 ont été analysées. Les données comprenant les données démographiques des patients, les caractéristiques de la tumeur et ainsi de suite sont énumérées dans le tableau 1. Il y avait 60 hommes et 40 femmes et l’âge médian était de 58,5 ans (fourchette, 15-85 ans). Cinquante-deux patients présentaient des maladies primaires et 48 autres patients présentaient des maladies récurrentes. Les sites les plus fréquents étaient les extrémités (n=55), suivis par le tronc (n=35) et le rétropéritoine (n=9). La taille médiane de la tumeur était de 5,75 cm (fourchette, 1-30 cm). Sur l’ensemble des 100 patients, 49 patients présentaient un stade T1 (5cm) et 51 patients présentaient un stade T2 (>5cm). En outre, deux patients présentaient des tumeurs dans la tête et l’oreillette gauche, respectivement. Quarante-neuf patients présentaient des tumeurs envahissant profondément, ce qui était comparable aux 51 patients présentant une tumeur superficielle. Selon le système de classification de la FNCLCC, les tumeurs de 45 patients étaient de grade intermédiaire (G2) et celles des 55 autres patients étaient de grade élevé (G3). Des résections R0 ont été appliquées pour 72 cas tandis que les 28 autres patients ont subi des résections R1/R2. Selon la dernière norme AJCC 2010 pour les STS, 46 patients présentaient un stade II et 54 patients un stade III/IV. Selon les rapports chirurgicaux, des structures importantes, notamment des os, des vaisseaux ou des nerfs, ont été envahies par les tumeurs chez 27 patients. La structure la plus fréquemment envahie était le nerf (n=12), suivi des vaisseaux sanguins (n=11) et de l’os (n=11). Des traitements adjuvants postopératoires ont été appliqués à 31 patients, parmi lesquels 19 patients ont reçu une radiothérapie adjuvante, 11 patients ont reçu une chimiothérapie, et 1 patient a reçu les deux. Au cours du suivi, 40 patients ont souffert d’une récidive locale postopératoire, et 25 patients ont présenté des métastases à distance, dont principalement des métastases au poumon (n=14).

Tableau 1 Caractéristiques des patients

Analyse des données

Mise à jour en janvier 2019, 56 patients sont décédés de la maladie ou de ses complications. La durée médiane du suivi était de 94 mois (fourchette, 1,5-154 mois). Le taux de SG à 5 ans, le taux de SSR à 5 ans et le taux de SSM à 5 ans étaient respectivement de 53 %, 55 % et 70 %. La SG médiane était de 70,5 mois (IC à 95 %, 35,5-105,5 mois), tandis que la SSPR et la SFM médianes n’ont pas encore été atteintes.

Les facteurs influençant la SG, la SSPR et la SFM dans les analyses univariées et l’analyse multivariée étaient énumérés dans les tableaux 2-4, respectivement. Dans l’analyse univariée, les patients âgés de >60 ans au moment de la chirurgie ont présenté une LRFS nettement plus courte par rapport aux patients âgés de ≤60 ans , tandis que la différence de OS et MFS entre les deux groupes n’était pas statistiquement significative (p=0,0634, p=0,6745, respectivement). En ce qui concerne le type de présentation, les maladies récurrentes ont montré une OS et une LRFS défavorables par rapport aux maladies primaires, tandis qu’il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes pour la MFS (p=0,6991). En ce qui concerne la taille de la tumeur, le stade T1 avait une issue favorable pour la SG (HR=2,552 ; IC 95 %, 1,493-4,36 ; p= 0,0004 ; Figure 3B) ; cependant, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes pour la SSPR (p=0,5211) et la SSM (p=0,0570). Par rapport aux patients dont les tumeurs étaient situées au-dessus du fascia superficiel, les patients dont les tumeurs étaient situées en profondeur présentaient une SG plus courte (HR=1,894 ; IC à 95 %, 1,116-3,214 ; p=0,0160) et une SFM plus courte (HR=2,192 ; IC à 95 %, 1,006-4,773 ; p=0,0438 ; figure 4C) que la SSPR (p=0,5265). Des résultats similaires ont également été observés en ce qui concerne la qualité de la résection, les résections R1/R2 réduiraient significativement la durée de la SG (HR=1,966 ; IC 95%, 1,072-3,608 ; p=0,0112) et la durée de la SSRL (HR=1,953 ; IC 95%, 0,9588-3,979 ; p=0,0328 ; Figure 4A) par rapport aux résections R0. En ce qui concerne le grade de la tumeur, les patients présentant un grade intermédiaire (G2) ont présenté une durée de survie sans récidive nettement plus longue que ceux présentant un grade élevé (G3) (HR=2,55 ; IC 95 %, 1,369-4,748 ; p=0,0072 ; Figure 4B). En outre, le stade AJCC et les structures importantes impliquées étaient significativement associés à la durée de vie, respectivement . Dans cette étude, d’autres facteurs pronostiques tels que le sexe, la localisation de la tumeur, la chimiothérapie adjuvante et la radiothérapie n’avaient pas de différences significatives dans les OS, LRFS et MFS dans les analyses univariées.

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Tableau 2 Facteurs influençant la SG dans les analyses univariées et multivariées

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Tableau 3 Facteurs influençant la LRFS dans l’analyse univariée et l’analyse multivariée

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Tableau 4 Facteurs influençant la SFM dans l’analyse univariée et l’analyse multivariée

Figure 3 (A) résultat de survie selon le type de présentation de la tumeur pour la SG ; (B) résultat de survie selon la taille de la tumeur pour la SG ; et (C) résultat de survie selon les structures importantes impliquées ou non pour la SG.

Figure 4 (A) Issue de survie en fonction de l’étendue de la résection pour la LRFS ; (B) issue de survie en fonction du grade de la tumeur pour la LRFS ; et (C) issue de survie en fonction de la profondeur de la tumeur pour la MFS.

Dans l’analyse multivariée, la présentation de la tumeur (HR=1,821 ; 95% CI, 1,050-3,157 ; p=0,033), la taille de la tumeur (HR=2,254 ; 95% CI, 1,290-3,938 ; p=0,004), et les structures importantes impliquées (HR=1,836 ; 95% CI, 1,050-3,210 ; p=0,033) étaient des facteurs pronostiques indépendants associés à la SG. Parallèlement, l’âge (HR=2,005 ; IC à 95 %, 1,058-3,801 ; p=0,033), la qualité de la résection (HR=1,920 ; IC à 95 %, 1,014-3,638 ; p=0,045) et le grade de la tumeur (HR=2,717 ; IC à 95 %, 1,322-5,585 ; p=0,007) étaient des facteurs pronostiques indépendants de la SSPR et la profondeur de la tumeur était un facteur pronostique indépendant de la SSM (HR=2.219 ; IC à 95%, 1,000-4,921 ; p=0,050).

Discussion

Le sarcome pléomorphe indifférencié (SPU), qui était appelé histiocytome fibreux malin (MFH) auparavant, était le sarcome des tissus mous (STS) le plus commun. Cependant, le diagnostic et le traitement de ce sous-type de STS restaient difficiles. Actuellement, la littérature disponible sur les MFH était limitée en raison de la mise à jour de la reclassification des STS. Afin de mieux comprendre le comportement biologique et les manifestations cliniques de l’UPS, nous avons mené cette étude dans le but de décrire les caractéristiques cliniques de l’UPS et d’identifier les facteurs prédictifs de mauvais résultats.

Dans notre étude, le sexe, comprenant 60 hommes et 40 femmes, qui présentait un léger biais de genre, n’a montré aucune différence significative associée à la SG, à la SSPR et à la SSM, ce qui était conforme aux rapports précédents.14-17 Quant à l’âge des patients, la valeur seuil optimale différait de 40 à 70 dans différents rapports.9,18-Dans cette étude, la valeur seuil de l’âge était de 60 ans, et l’âge de plus de 60 ans a montré une LRFS significativement plus mauvaise dans l’analyse univariée, cependant, l’analyse multivariée a réévalué que l’âge n’était pas un prédicteur indépendant de LRFS, ce qui était conforme aux rapports précédents malgré le léger biais sur la valeur seuil optimale de l’âge.

Par rapport aux tumeurs qui se sont produites dans les extrémités, les tumeurs du tronc n’ont montré aucune différence statistiquement significative pour OS, LRFS et MFS dans notre cohorte. Cependant, un rapport21 a montré que les tumeurs situées dans la tête et le cou avaient un pronostic favorable en raison d’une taille plus petite et d’un grade plus faible, contrairement à Sabesan, qui a signalé que les tumeurs de la tête et du cou auraient un résultat médiocre en raison d’une résection inadéquate.22 En résumé, la taille de la tumeur, le grade, la profondeur ou l’implication de structures importantes peuvent jouer un rôle crucial dans le pronostic du patient.

En raison des différences dans le niveau de diagnostic et de traitement, près de la moitié des patients ont présenté des maladies récurrentes dans notre étude. Et, nous avons constaté que les patients atteints de maladies récurrentes avaient un résultat significativement plus mauvais pour l’OS et LRFS dans l’analyse univariée. Ce résultat était conforme aux études de Lehnhardt et Guo.18,23 Qui plus est, la présentation de la tumeur était un prédicteur indépendant associé à la SG dans l’analyse multivariée. Cette découverte a suggéré que le traitement initial devrait être prudent par des experts dans le domaine du sarcome.

En ce qui concerne la taille de la tumeur, la valeur seuil optimale différait de 5cm à 10cm dans diverses publications. Nous avons classé les patients en deux groupes, le groupe T1 (5cm) et le groupe T2 (>5cm). L’analyse multivariée a révélé que la taille de la tumeur était un facteur pronostique indépendant pour la SG, ce qui était en accord avec Peiper et Ozcelik.16,24 De plus, Roland a identifié que les patients dont la tumeur était inférieure à 10 cm avaient une issue favorable.14 Qui plus est, Roland et Doussal ont rapporté que la taille de la tumeur était significativement associée à un mauvais pronostic pour la SSM malgré un léger biais sur la valeur seuil optimale, ce qui n’a pas été observé dans notre étude.14,20 Nous pensons que ces résultats différents dans différents types de littérature pourraient être attribués à la différence dans la valeur seuil optimale de la taille de la tumeur selon la recherche de Grimer sur l’importance de la taille pour les sarcomes.25 En raison de la localisation profonde, la taille généralement grande de l’UPS, la tumeur a souvent envahi les structures importantes telles que les vaisseaux sanguins, les nerfs et les os. Dans cette cohorte, l’implication des structures importantes était un facteur pronostique indépendant sur la SG. Par conséquent, nous avons préconisé une résection planifiée dans un centre professionnel de sarcome lors de la première visite.

Selon des études antérieures, certaines études ont rapporté que la tumeur profonde n’était pas liée à un plus mauvais OS,14,17,23 tandis que certaines études ont montré une différence significative entre la tumeur profonde et la tumeur superficielle sur l’OS ou le DSS.16,24 Dans notre étude, nous avons constaté que les patients avec une tumeur profonde avaient un plus mauvais pronostic pour l’OS. Dans certaines publications, il n’y avait pas d’effet significatif de la tumeur profonde associée à la LRFS, et notre étude était en accord avec elles. Cependant, nous avons observé que la tumeur profonde avait un plus mauvais résultat sur la MFS, ce qui était cohérent avec l’étude d’Ozcelik.24

Concernant la qualité de la résection, notre étude a révélé que la résection R0 était un facteur pronostique favorable pour la survie globale et la survie en cas de récidive locale, alors qu’il n’y avait pas de différence significative pour la MFS entre les patients avec des résections R0 et les patients avec des résections R1/R2. Nos résultats ont été confirmés par des études antérieures,14,16,23,24,26 et ces données ont montré qu’une marge chirurgicale nette était un facteur pronostique favorable pour la récidive locale. Nous avons donc fait de notre mieux pour obtenir une marge chirurgicale nette et avons préconisé une résection étendue pour les patients qui ont subi des résections non planifiées dans notre centre.

L’influence du grade de la tumeur sur le pronostic a été rapportée par la majorité de la littérature. Selon le système de classification de la Fédération française des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC),12 nous avons classé les patients en deux groupes, et nos résultats ont révélé que les patients avec une tumeur de haut grade ont montré une issue défavorable associée à la LRFS. Le stade AJCC des patients a également été évalué dans notre étude, et nous avons constaté une différence significative entre le stade AJCC et la SG. Hsu a révélé que les stades III/IV étaient corrélés à des OS et des MFS plus mauvais,17 tandis que Winchester a trouvé une association entre le stade AJCC et les LRFS et MFS.27 Généralement, les patients avancés présentaient un résultat plus mauvais dans n’importe quel type de tumeur, donc nous avons préconisé un diagnostic et un traitement précoces.

En termes de thérapie adjuvante postopératoire, la chimiothérapie adjuvante est restée controversée dans l’UPS et notre étude n’a montré aucun avantage, ce qui était cohérent avec certains rapports.10,28,29 Cependant, une étude sur la transformation a montré que le comportement malin de l’UPS pouvait être lié à la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), et l’expression de certains gènes tels que laptm4a et laptm4b liés à la résistance à la chimiothérapie a également été trouvée, ce qui a été rapporté dans d’autres tumeurs chimiorésistantes telles que le cancer du sein.30 Cette recherche nous a aidé à comprendre plus profondément les caractéristiques moléculaires de l’UPS, et nous a donné une certaine compréhension de la résistance à la chimiothérapie de l’UPS. En outre, les recherches de Zheng ont permis de découvrir de nouveaux gènes de fusion, notamment PDGFRA-MACROD2, NCOR1-MAP2K1, ce qui a fourni un indice important pour la thérapie ciblée.31 En ce qui concerne la radiothérapie adjuvante, Belal9 a signalé que la radiothérapie adjuvante était liée à une diminution du risque de récidive locale et Hsu17 a montré qu’elle pouvait améliorer le contrôle local, alors que nos données n’ont montré aucun avantage en termes de prolongation de la durée de survie globale, du temps de récidive locale et du temps de métastase. En outre, la radiothérapie pourrait conduire à des SPU radio-associés, qui ont été associés à des résultats cliniques plus mauvais que les lésions sporadiques.11 Ainsi, la dose et la durée de la radiothérapie devraient être strictement contrôlées.

Conclusion

Les SPU étaient l’un des types les plus courants de STS avec une taille généralement grande et une proximité fréquente des structures vitales. La résection R0 est restée le pilier du traitement. Dans notre étude, la présentation de la tumeur, sa taille et les structures importantes impliquées étaient des facteurs pronostiques indépendants associés à la SG, ce qui justifie que le traitement précoce et primaire soit très important. Nous espérons que notre étude pourra faciliter la poursuite de la recherche prospective et la prise de décision clinique chez les patients atteints de SPU.