Propriétés pharmacodynamiques des agents antiplaquettaires

Inhibiteurs de la cyclooxygénase-1

L’une des conséquences de l’activation plaquettaire est la libération de l’acide arachidonique (AA) de la position sn-2 des phospholipides membranaires par la phospholipase A2 cytosolique. L’AA est ensuite converti en intermédiaires instables, les prostaglandines (PG) G2/H2. Dans les plaquettes, les deux réactions sont catalysées par l’enzyme PGH synthase-1, qui présente des activités cyclooxygénase (COX)-1 et hydroperoxydase. L’activité COX-1 convertit l’AA en PGG2, qui est ensuite converti en PGH2 par l’activité hydroperoxydase de la PGH synthase-1 (Figure 1). La PGH synthase-1 est appelée familièrement COX-1. Dans les plaquettes, la PGH2 est ensuite métabolisée en TxA2 par la TxA2 synthase. Dans les cellules endothéliales, la PGH2 est métabolisée en prostaglandine I2 (PGI2) par la PGI2 synthase et, dans d’autres tissus, en divers prostanoïdes par des isomérases spécifiques aux tissus (Figure 1). La TxA2 est un puissant agoniste plaquettaire. L’inhibition de la COX-1 inhibe de manière significative l’activation plaquettaire dépendante du TxA2 ; cependant, elle laisse les autres voies d’activation plaquettaire largement intactes. L’aspirine est un inhibiteur irréversible de la COX-1 et a représenté pendant plusieurs décennies la pierre angulaire du traitement antiplaquettaire. Une alternative à l’aspirine est le triflusal (figure 1).

Aspirine

L’aspirine (acide acétyl salicylique) reste, depuis plus de 50 ans, la pierre angulaire du traitement antiplaquettaire en raison de son bénéfice clinique avéré et de son très bon profil coût-efficacité. L’aspirine acétyle de manière sélective et irréversible le groupe hydroxyle d’un seul résidu de sérine en position 529 dans la chaîne polypeptidique de la PGH synthase-1. Ainsi, l’aspirine inhibe l’activité de la COX-1 mais n’affecte pas l’activité hydroperoxydase de la PGH synthase-1. En bloquant la COX-1, la production de TxA2 est réduite, ce qui entraîne une réduction de l’agrégation plaquettaire.

Pour l’inhibition complète de l’agrégation plaquettaire par l’aspirine, il est nécessaire d’inhiber la production de TxA2 de >90%, ce qui peut être obtenu par une posologie aussi élevée que 30 mg/jour. Lorsque les plaquettes sont exposées à l’aspirine, la COX-1 est désactivée et reste inactive pendant la durée de vie restante de la plaquette, à savoir 7-10 jours. Cela est dû au fait que ces cellules sont anucléées et donc incapables de synthétiser une nouvelle COX-1 active. Ainsi, la restauration de la fonction plaquettaire normale après l’administration d’aspirine ne se produit qu’avec la production de nouvelles plaquettes. Il convient de noter qu’un septième des plaquettes dans la circulation est renouvelé toutes les 24 heures ; par conséquent, jusqu’à 30 % des plaquettes circulantes peuvent présenter une production normale de TxA2 après l’arrêt de l’aspirine pendant 48 h. Par conséquent, l’administration d’aspirine sur une base quotidienne doit être préférée à une administration tous les deux jours. Il faut souligner qu’à faible dose, l’aspirine n’affecte pas l’action de la COX-1 des cellules endothéliales et ne réduit donc pas la production de PGI2, qui a de nombreux effets bénéfiques, y compris de puissants effets antiplaquettaires.

L’aspirine améliore les résultats cliniques dans tous les syndromes cardiovasculaires (CV) en prévention primaire et secondaire, y compris les événements aigus. Chez les patients à haut risque, l’aspirine réduit considérablement le risque de décès d’origine vasculaire d’environ 15 % et d’événements vasculaires non mortels d’environ 30 %, comme l’a rapporté une méta-analyse de plus de 100 essais randomisés à grande échelle. L’efficacité de l’aspirine dans la prévention primaire des événements CV est plus modeste et sa recommandation dans ce contexte est fortement débattue du fait que le bénéfice ischémique peut être compensé par des complications hémorragiques. Malgré l’utilisation universelle de l’aspirine, sa dose optimale pour l’efficacité et la sécurité reste discutable. À cet égard, l’essai CURRENT-OASIS 7 a montré qu’une dose quotidienne d’aspirine de 300 mg a des résultats similaires en termes d’efficacité, sans différence dans le risque de complication hémorragique majeure lorsqu’elle est comparée à une dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu (SCA). En l’absence d’ischémie récurrente, une faible dose d’aspirine pourrait être le traitement de choix pour le traitement d’entretien chez tous les patients après un SCA, qu’une approche invasive ou médicale soit entreprise.

Plusieurs études menées ces dernières années ont suggéré qu’une proportion de patients (5-65%) présente une hyporéactivité (résistance) au traitement par aspirine qui pourrait être associée à des événements ischémiques récurrents. La résistance à l’aspirine peut également être due à une activité plasmatique élevée de la kallikréine qui pourrait entraîner une augmentation de la production de thrombine en réponse à une lésion vasculaire. Cependant, les mesures de l’activité COX-1 dans les plaquettes des patients traités à l’aspirine montrent que la résistance biochimique à l’aspirine est observée chez moins de 1 % des patients. Par conséquent, la résistance à l’aspirine peut résulter de plusieurs causes, comme une faible compliance, une interférence avec les AINS et la glycation des protéines survenant dans le diabète sucré de type 2. L’augmentation du renouvellement des plaquettes observée dans diverses maladies telles que le SCA, la maladie artérielle périphérique et l’angiopathie diabétique, associée à une réapparition plus rapide des plaquettes non aspirées nouvellement formées, peut également expliquer la résistance à l’aspirine. Le rôle des facteurs génétiques dans la résistance à l’aspirine est controversé. Plusieurs études se sont concentrées sur le gène PTGS1 codant pour la COX-1. Cependant, des résultats contradictoires ont été rapportés sur les associations entre les polymorphismes mononucléotidiques dans PTGS1 et la résistance biochimique à l’aspirine. Il a été suggéré que l’enzyme COX-2 dans les cellules inflammatoires joue un rôle dans la résistance à l’aspirine. Des analyses pharmacogénomiques préliminaires ont montré des associations entre les polymorphismes dans PTGS2, le gène codant pour la COX-2, et l’efficacité de l’aspirine à réduire les niveaux du métabolite stable TxA2 TxB2.

Triflusal

Le triflusal, ou acide 2-(acétyloxy)-4-(trifluorométhyl) benzoïque, est un agent antiplatet dont la structure chimique est similaire à celle de l’aspirine, mais dont le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique est différent. Le médicament est administré par voie orale et sa biodisponibilité varie de 83 à 100 %. Il se lie presque entièrement (99 %) aux protéines plasmatiques et traverse facilement les barrières organiques. Le triflusal est désacétylé dans le foie, formant son principal métabolite, l’acide 2-hydroxy-4-trifluorométhyl benzoïque (HTB). Contrairement à l’acide salicylique, métabolite inactif de l’aspirine, le HTB présente une activité antiplaquettaire et a une longue demi-vie plasmatique d’environ 40 h. Le triflusal inhibe de manière irréversible la COX-1 et réduit la production de TxA2, mais dans une moindre mesure par rapport à l’aspirine (Figures 1 & 2). Il inhibe la COX-1 et le métabolisme de l’AA de manière sélective dans les plaquettes, préservant la synthèse de PGI2 dans les cellules endothéliales vasculaires. En plus d’inhiber l’activité COX-1 plaquettaire, le triflusal et en particulier le HTB inhibent la phosphodiestérase, l’enzyme qui dégrade les nucléotides cycliques AMPc et GMPc, qui inhibent tous deux la fonction plaquettaire.

Le triflusal a une efficacité similaire à celle de l’aspirine pour la prévention secondaire des événements vasculaires chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu et un accident vasculaire cérébral, tandis qu’il réduit l’incidence des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales par rapport à l’aspirine. Il convient de noter que le triflusal est bien toléré chez les patients souffrant d’asthme induit par l’aspirine. L’efficacité du triflusal par rapport au clopidogrel pour la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux chez les patients présentant des polymorphismes du CYP2C19 sera déterminée dans l’essai MAESTRO en cours.