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King et Wolfe1 ont évalué la précision des doses de liraglutide à mi-chemin entre les trois doses indiquées ou marquées (0,6, 1,2 et 1,8 mg) du dispositif Victoza® pen. Les doses présumées à chaque point médian étaient de 0,3, 0,9 et 1,5 mg. La justification clinique fournie par les auteurs pour l’utilisation d’une dose autre que les doses indiquées est que les patients pourraient utiliser une dose légèrement inférieure si les doses de 1,2 ou 1,6 mg n’étaient pas tolérables en raison d’effets secondaires. Les principaux effets secondaires associés au liraglutide qui peuvent poser problème aux patients sont les effets gastro-intestinaux (GI), principalement les nausées et les vomissements. Le stylo Victoza est un stylo multidose prérempli, conçu pour délivrer 0,6, 1,2 ou 1,8 mg et contenant 3 ml de solution avec une concentration de 6 mg/ml de liraglutide. Les doses marquées à mi-chemin sont séparées par 5 clics (comme il y a 10 clics entre les dosages marqués). En utilisant un schéma de randomisation 6 × 6, les mesures de volume pour chaque demi-dose et les trois doses marquées (c’est-à-dire six doses) ont été déterminées puis converties en milligrammes. Les six doses se sont révélées linéaires et équivalentes aux doses marquées et aux demi-doses supposées : 0,3, 0,6, 0,9, 1,2, 1,5 et 1,8 mg.

Le schéma posologique recommandé pour le liraglutide (Victoza) est d’initier le traitement avec la dose de 0,6 mg par jour pendant 1 semaine, puis de passer à 1,2 mg ; la dose de 0,6 mg est considérée comme une dose de départ, pour soulager les symptômes gastro-intestinaux pendant la période d’ajustement de la dose. Après 1 semaine de prise de 1,2 mg, la dose peut être augmentée à 1,8 mg si la dose de 1,2 mg ne permet pas d’obtenir le contrôle glycémique souhaité. Dans les essais cliniques de phase 3 avec le liraglutide, le programme LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), les doses de 1,2 et de 1,8 mg ont toutes deux entraîné des réductions significatives de l’hémoglobine A1c (A1C) par rapport aux valeurs de départ (∼1-1,5 % de baisse lorsqu’elles sont ajoutées en tant que traitement d’association et 0,8-1,1 % en tant que monothérapie);2-5 dans deux des études LEAD, seule la dose de 1,8 mg a été étudiée6,7. Il est important de noter que la différence dans la baisse de l’HbA1c obtenue avec une dose de 1,2 et 1,8 mg peut ne pas être cliniquement significative. Dans l’étude LEAD-1 (liraglutide ajouté au glimépiride), la variation de l’HbA1c était de -1,08 % et de -1,13 % pour les doses de 1,2 et de 1,8 mg, respectivement, et dans l’étude LEAD-2 (liraglutide ajouté à la metformine), les doses de 1,2 et de 1,8 mg ont entraîné la même baisse de l’HbA1c en moyenne (-1,0 %).2,3 Par conséquent, il semble raisonnable d’utiliser une dose inférieure à 1,8 mg si cette dose entraîne des effets secondaires GI intolérables. De plus, étant donné que certaines études ont démontré une efficacité clinique avec seulement la dose de 1,8 mg (par ex, LEAD-5, qui a comparé le liraglutide à l’insuline glargine, et LEAD-6, qui a comparé le liraglutide à l’exénatide),6,7 si un patient n’est pas en mesure de tolérer la dose de 1,8 mg, l’utilisation de la dose de 1,5 mg (la dose intermédiaire) semble être une approche logique pour atténuer les effets GI.

Il a été démontré que les symptômes GI du liraglutide dépendent de la dose8. Les symptômes GI associés au liraglutide sont observés au début du traitement et sont le plus souvent transitoires. Dans l’étude LEAD-5, qui portait sur la dose de 1,8 mg, 14 % des patients ont d’abord souffert de nausées ; celles-ci ont diminué après 1 à 3 semaines, et à 4 semaines, l’incidence des nausées n’était plus que de 1,5 %.6 Comme le liraglutide est dosé, si la dose marquée (1,2 ou 1,8 mg) n’est pas tolérée, on peut essayer une dose plus faible (les demi-doses étudiées par King et Wolfe1). Ensuite, après la disparition des symptômes gastro-intestinaux, il serait raisonnable de réessayer la dose marquée plus élevée si cela est nécessaire pour obtenir le contrôle glycémique souhaité. Avant d’envisager l’utilisation d’une dose non marquée, il serait important d’évaluer si un patient prend Victoza correctement, par exemple en n’augmentant pas la dose trop rapidement (par exemple, titration de moins d’une semaine), ce qui pourrait augmenter le risque de symptômes gastro-intestinaux.

Un point à prendre en compte pour l’utilisation d’une dose non marquée à mi-chemin est que cela obligerait un patient à compter les clics (c’est-à-dire cinq clics entre une dose marquée), car il n’y a pas de lignes visibles sur le dispositif de stylo à ces clics intermédiaires. Si un patient n’était pas diligent et précis dans le comptage des clics nécessaires, il pourrait avoir des difficultés à déterminer la dose réelle qu’il prend et une confusion supplémentaire dans la façon d’ajuster la dose de liraglutide. Cependant, il ne devrait pas y avoir de risque de surdosage si une dose non marquée à moitié est utilisée, car le stylo ne peut délivrer qu’un maximum de 1,8 mg par dose.

Une autre considération est la précision de la dose non marquée à moitié après une utilisation répétée du dispositif de stylo Victoza. Bien que King et Wolfe1 aient déterminé que la dose à chaque demi-dose était de 0,3, 0,9 et 1,5 mg, il est possible qu’avec une utilisation répétée du stylo, la précision de ces doses soit affectée. Par conséquent, une approche conservatrice consisterait à utiliser temporairement la dose non marquée à mi-chemin jusqu’à ce que les symptômes gastro-intestinaux du patient soient soulagés, puis à augmenter de nouveau la dose marquée (1,2 ou 1,8 mg).

En conclusion, King et Wolfe1 ont démontré l’exactitude du volume de la dose pour les doses à mi-chemin dans six stylos Victoza. D’un point de vue pratique, l’utilisation d’une demi-dose (0,3, 0,9 et 1,5 mg) pourrait être envisagée de façon temporaire jusqu’à ce que les symptômes gastro-intestinaux soient atténués, puis le liraglutide pourrait être rétabli à la dose marquée.