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Discussion

Les expériences actuelles ont examiné les effets de l’administration aiguë du médicament antiépileptique lévétiracetam (LEV) sur la consommation d’alcool et de saccharose dans deux procédures d’accès différentes. Dans la première expérience, utilisant une procédure modifiée de « boire dans l’obscurité » (DID), des souris séparées ont bu de l’alcool ou du saccharose à partir de bouteilles uniques présentées pendant quatre heures pendant le pic circadien de manger et de boire tous les deux jours (Holstein et al., 2011). Cette procédure a permis d’obtenir des apports en alcool modérément élevés (environ 5 g/kg/4h) qui sont restés stables tout au long des jours de test consécutifs et étaient similaires entre les individus. Après la première heure de consommation, le prétraitement par le levetiracetam a augmenté la consommation d’alcool par rapport au prétraitement par une solution saline. Les doses modérées de LEV (3 – 30 mg/kg) ont eu l’effet le plus important, tandis que la dose la plus élevée testée (100 mg/kg) n’a pas augmenté la consommation d’alcool. Dans la deuxième expérience, utilisant une procédure d’accès intermittent (AI), des souris séparées ont bu dans deux bouteilles, l’une contenant de l’alcool ou du saccharose et l’autre de l’eau, placées dans leur cage d’origine pendant 24 heures tous les lundis, mercredis et vendredis (Hwa et al., 2011). Contrairement aux résultats de l’expérience DID, le LEV a diminué la consommation d’alcool dans la procédure IA pendant les quatre premières heures d’accès ainsi que pendant toute la période d’accès de 24 heures. Dans les expériences DID et IA, le LEV n’a pas augmenté ou diminué de façon constante la consommation de saccharose, et le LEV n’a pas affecté la consommation d’eau mesurée simultanément pendant la procédure IA. Les résultats opposés des deux procédures expérimentales soulignent l’importance de comparer les effets des médicaments sur différents modèles d’accès et de consommation d’alcool.

Levetiracetam est approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement de l’épilepsie, et présente à la fois une pharmacocinétique favorable et un profil d’effets secondaires modeste (Sirsi et Safdieh, 2007). De ce fait, le LEV a une large fenêtre thérapeutique et des taux sériques élevés peuvent être obtenus en toute sécurité. Les doses de LEV choisies pour cette étude correspondent approximativement à la gamme des doses basées sur le poids utilisées pour la prévention des crises chez l’homme, généralement 40-80 mg/kg/jour. Les études cliniques sur le LEV dans les troubles liés à la consommation d’alcool font état de doses orales de 500 à 4500 mg par jour (Mariani et Levin, 2008 ; Sarid-Segal et al., 2008 ; Muller et al., 2010 ; Muller et al., 2011), soit 7 à 64 mg/kg/jour chez un adulte de 70 kg. Le LEV n’est pratiquement pas affecté par le métabolisme hépatique (Perucca et Johannessen, 2003 ; Lacerda et coll., 2006) et, dans l’étude actuelle, une dose de LEV de 10 mg/kg par voie i.p. n’a pas affecté le taux d’alcoolémie après l’administration par l’expérimentateur de 1,0 g/kg d’alcool par voie i.g., ce qui rend peu probable que des changements dans la pharmacocinétique de l’alcool puissent expliquer nos résultats comportementaux. Le LEV traverse librement la barrière hémato-encéphalique, avec des concentrations sériques maximales atteintes dans les 30 minutes suivant l’administration i.p. et une demi-vie sérique comprise entre 1 et 3 heures chez le rat et la souris (Doheny et al., 1999 ; Benedetti et al, 2004) et 6 à 8 h chez l’homme, bien que la durée de son activité anticonvulsivante chez l’homme soit plus longue que ne le laisserait prévoir sa pharmacocinétique (Perucca et Johannessen, 2003), peut-être en raison de la séquestration du LEV dans les vésicules synaptiques recyclées où il exerce son effet par l’inhibition de la libération de glutamate vésiculaire (Meehan et al., 2011).

Dans la première expérience, l’administration aiguë de LEV a augmenté la consommation d’alcool mais n’a pas affecté la consommation de saccharose dans une procédure DID. La plupart des traitements pharmacologiques étudiés suppriment la consommation excessive d’alcool chez les souris C57 (Sprow et Thiele, 2012) et seuls quelques-uns, dont l’agoniste des récepteurs GABAB, le baclofène, l’agoniste des récepteurs de l’histamine H3, l’immepip, et l’agoniste cannabinoïde WIN 55-2122, ont augmenté la consommation d’alcool dans des procédures similaires (Moore et al., 2007 ; Linsenbardt et Boehm, 2009 ; Nuutinen et al., 2011). Il a été démontré que les récepteurs H3 de l’histamine (Osorio-Espinoza et al., 2011) et les récepteurs CB1 des cannabinoïdes (Huang et al., 2001) agissent comme des hétérorécepteurs présynaptiques qui inhibent la libération de glutamate dans les ganglions de la base, ce qui suggère que le LEV, qui inhibe également la neurotransmission excitatrice dans les circuits moteurs limbiques (Robinson et al., 2013), pourrait agir de manière similaire pour augmenter la consommation d’alcool dans le cadre du programme d’accès au DID. L’augmentation de la consommation d’alcool après le traitement au LEV chez les souris C57 est également cohérente avec la constatation chez les humains que les buveurs d’alcool modérés augmentaient leur consommation lorsqu’ils recevaient du LEV (Mitchell et al., 2012).

Les quantités d’alcool consommées dans la procédure DID actuelle un jour sur deux (environ 1,25 g/kg/h) étaient légèrement inférieures à celles rapportées pour d’autres variations de la procédure DID qui sont généralement de l’ordre de 1,75 g/kg/h (Rhodes et al., 2005 ; Sparta et al., 2008 ; Holstein et al., 2011). Les manipulations et les injections répétées nécessaires à la comparaison intra-sujet pourraient être à l’origine de ce niveau d’absorption quelque peu inférieur, car la consommation d’alcool était plus élevée avant le début des manipulations quotidiennes et des injections tous les deux jours. Néanmoins, les niveaux d’alcool dans le sang avoisinaient les 80 mg/dl en deux heures, ce qui indique que cette procédure a produit des niveaux pharmacologiquement pertinents de consommation d’alcool.

Il est possible que le LEV ait augmenté la consommation d’alcool dans nos expériences DID en atténuant les effets suppressifs des facteurs de stress de manipulation et d’injection. Il a été démontré que le LEV réduit le comportement anxieux dans le labyrinthe élevé et le test de conflit de Vogel (Lamberty et al., 2002 ; Gower et al., 2003) et d’autres composés ayant des effets anxiolytiques peuvent augmenter la consommation d’alcool (Boyle et al., 1993 ; Sinnott et al., 2002). Cependant, étant donné que le LEV n’a pas affecté la consommation d’alcool au cours de la première heure de consommation, le moment le plus proche du stresseur de l’injection, il est plus probable que le LEV affecte la consommation d’alcool par un mécanisme autre que la réduction de l’anxiété.

L’effet du LEV pour augmenter la consommation d’alcool dans la procédure DID n’a pas été immédiat. L’effet du LEV sur l’augmentation de la consommation d’alcool dans la procédure DID n’a pas été immédiat. Au contraire, le LEV a semblé avoir un effet plus important à mesure que les souris buvaient plus d’alcool dans les derniers stades de la session de 4 heures. Il est peu probable que cette évolution soit simplement le résultat d’un début d’action lent, car il a été démontré que le LEV avait des effets rapides sur les seuils de crise chez les rongeurs ayant des crises (Gower et al., 1992) ainsi que sur les effets comportementaux de l’alcool et de la cocaïne administrés par l’expérimentateur (Robinson et al., 2013). L’évolution plus longue que nous observons sur le DID peut être liée au fait que la pharmacodynamique du LEV peut être dépendante de l’activité. Le LEV traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique (Tong et Patsalos, 2001), mais son accès au site de liaison intravésiculaire de la SV2A est limité par la fréquence et la durée de l’ouverture vésiculaire aux terminaisons présynaptiques des neurones activés au-dessus des niveaux de tir basal (Yang et Rothman, 2009 ; Meehan et al., 2011). Le fait que le LEV n’augmente la consommation d’alcool qu’après la première heure de consommation suggère que l’augmentation du taux d’alcoolémie pourrait avoir stimulé une activité suffisante dans les circuits moteurs limbiques pour permettre au LEV d’accéder à son site de liaison, affectant ainsi la neurotransmission et modifiant le comportement. Nous avons précédemment démontré que des concentrations absolues similaires d’alcool dans le sang pendant la phase d’augmentation mais pas pendant la phase de diminution potentialisent la récompense par stimulation électrique du cerveau (BSR) chez les souris C57BL/6J (Fish et al., 2010).

L’hypothèse est que la satisfaction des effets pharmacologiques de l’alcool motive la consommation d’alcool chez les humains (Seevers, 1968), du moins au début. Les niveaux d’alcool consommés dans les expériences actuelles ont été montrés pour activer les circuits neuronaux mésocorticolimbiques qui médient la récompense et le renforcement (Imperato et Di Chiara, 1986 ; Williams-Hemby et Porrino, 1997), et pour améliorer la sensibilité de ces voies de récompense du cerveau à la récompense de la stimulation cérébrale (Fish et al., 2010). De récentes expériences précliniques ont montré que le LEV peut bloquer les effets potentialisateurs de l’alcool sur l’autostimulation intracrânienne et réduire l’activité motrice stimulée par l’alcool, ce qui suggère que le LEV pourrait empêcher l’alcool d’activer ces circuits moteurs limbiques (Robinson et al., 2013). Dans la procédure DID, les souris peuvent donc avoir augmenté leur consommation d’alcool afin de surmonter le blocage pharmacologique de la récompense par l’alcool et établir l’état attendu de récompense accrue. Cette hypothèse est soutenue par un sous-ensemble de personnes ayant une consommation d’alcool plus faible dans l’étude de Mitchell et al. (2012) qui ont déclaré avoir bu plus d’alcool parce qu’elles se sentaient moins intoxiquées. Cette possibilité suggère la prudence pour la pharmacothérapie conçue pour bloquer les effets agréables de l’alcool chez les buveurs modérés. De plus, elle souligne la nécessité de mener des études précliniques et cliniques pour comparer les traitements médicamenteux en fonction des différents modes de consommation d’alcool.

Les niveaux élevés de consommation d’alcool atteints pendant le programme d’IA de 24 heures sont cohérents avec ceux de Hwa et al. (2011), et une escalade a été observée après la deuxième semaine à la concentration d’alcool de 20 %, reproduisant également les résultats de Melendez (2011) avec un accès tous les deux jours à l’alcool à 15 %. Contrairement à ses effets de potentialisation sur le DID, le LEV a diminué la consommation d’alcool chez les souris IA. Les doses les plus faibles (0,3, 3 et 10 mg/kg) ont diminué la consommation cumulative d’alcool au cours des quatre premières heures, tandis que les doses les plus élevées (30 et 100 mg/kg) n’ont eu aucun effet significatif. Par rapport à l’injection d’un véhicule salin, aucune de ces doses n’a affecté de manière significative la consommation de saccharose ou d’eau mesurée simultanément, ce qui indique un effet spécifique sur la consommation d’alcool. La réduction de la consommation d’alcool était évidente au début de la session de 24 heures, ce qui suggère que l’activité neuronale dans le circuit mésolimbique de la récompense a pu être suffisante avant la présentation de l’alcool pour que le LEV ait accès aux sites de liaison du SV2A. Cette idée est étayée par une étude récente qui a trouvé un tir cellulaire basal élevé dans le noyau accumbens de rats consommant de l’alcool selon un horaire intermittent plutôt que continu (Hopf et al., 2011).

La consommation d’alcool et la préférence pour l’alcool sont restées supprimées pendant toute la session de 24 heures, ce qui suggère l’absence d’un rebond de la consommation d’alcool au fur et à mesure que le LEV était excrété et que le LEV n’a pas modifié la consommation globale de liquides. De façon surprenante, les effets du LEV sur la consommation d’alcool et la préférence pour l’alcool pendant 24 heures se sont rapprochés d’une fonction à paliers, car toutes les doses de LEV ont atteint ou approché des différences statistiquement significatives par rapport au véhicule salin. Il convient de noter que même si la consommation d’alcool a été supprimée, les souris ont tout de même consommé des quantités d’alcool (environ 15 g/kg sur une période de 24 heures) qui sont plus typiques des souris consommant de l’alcool selon un horaire continu (Hwa et al., 2011 ; Melendez, 2011). Ces données suggèrent que le LEV pourrait interférer avec les mécanismes et adaptations neuronaux engagés par l’histoire de l’accès intermittent à l’alcool pendant 24 heures. Le fait que le LEV ait affecté le DID différemment de l’IA indique que la durée de l’accès à l’alcool (accès de 4 ou 24 heures) peut être importante pour déterminer comment le LEV affecte la consommation d’alcool. L’excitation et l’augmentation de l’activité glutamatergique résultant de cycles de forte consommation d’alcool et d’abstinence forcée constituent un mécanisme hypothétique intéressant pour les effets observés après un accès intermittent de 24 heures (Ballenger et Post, 1978 ; Kokka et al., 1993 ; Ulrichsen et al., 1995 ; Becker et al., 1997). À cet égard, le LEV pourrait agir comme d’autres composés qui ciblent le système du glutamate, tels que l’acamprosate, dont on pense qu’ils réduisent la consommation d’alcool en normalisant une activité neuronale anormalement élevée (Gass et Olive, 2008). L’excitabilité accrue des circuits cérébraux de récompense par rapport à l’activité basale normale après une consommation d’alcool de 24 heures (Hopf et al., 2011) peut constituer un substrat sur lequel le LEV peut agir pour inhiber l’activité de ces voies motrices limbiques plus tôt et plus puissamment au cours de la session de consommation d’alcool, ce qui entraîne une diminution de la consommation d’alcool par l’IA. Il a également été démontré que les niveaux de SV2A changent en fonction de l’activité des crises d’épilepsie et de l’épilepsie chronique (van Vliet et al., 2009 ; Ohno et al., 2012), ce qui soulève la possibilité que l’expression de SV2A, la cible pharmacologique du LEV, puisse également changer pendant la consommation intermittente d’alcool de 24 heures sur plusieurs jours.

Une concentration relativement faible de saccharose (0,5 %) a été utilisée dans ces expériences afin de susciter des volumes comparables d’alcool et de consommation de saccharose. Bien que les souris buvant du saccharose aient consommé plus de liquide que les souris buvant de l’alcool (1,2 ml de saccharose contre 0,83 ml d’alcool), les augmentations et les diminutions de la consommation de saccharose induites par le médicament auraient pu être détectées. Des études futures avec des concentrations de saccharose plus élevées, comme les concentrations de 10 % utilisées dans les études précédentes (Sparta et al., 2008 ; Lowery et al., 2010), pourraient permettre de vérifier plus directement si le LEV affecte la préférence pour les solutions sucrées. Les expériences actuelles n’ont pas non plus permis de vérifier directement si le LEV pouvait modifier la tolérance à une saveur amère. Cependant, les résultats de notre expérience IA plaident contre la tolérance à un goût aversif, car le LEV a eu l’effet inverse, à savoir diminuer la consommation d’alcool.

Trois essais cliniques contrôlés sur l’efficacité du LEV pour affecter la consommation d’alcool chez l’homme n’ont pas trouvé de réduction significative de la consommation d’alcool, et nos données actuelles montrant une augmentation de la consommation de DID dans un modèle préclinique sont cohérentes avec les résultats de Mitchell et al. (2012) chez les gros buveurs sociaux. Cependant, nos données actuelles montrant une diminution de la consommation d’alcool dans la procédure de consommation d’alcool de 24 heures dans un modèle de souris ne sont pas cohérentes avec les résultats de Richter et al. (2012) chez des alcooliques désintoxiqués ou de Fertig et al. (2012) chez des patients ambulatoires alcooliques en quête de traitement. Les effets différentiels du LEV sur la consommation d’alcool chez les souris utilisant les deux procédures différentes de consommation d’alcool suggèrent que les effets du LEV sur la consommation d’alcool chez l’homme pourraient également être spécifiques aux individus qui s’engagent dans certains modes de consommation d’alcool, et ne devraient pas donner lieu à une abstinence totale chez un individu actif et gros buveur. Cela peut également contribuer à expliquer la différence entre les résultats positifs des études cliniques sur la désintoxication aiguë de l’alcool, dans lesquelles le LEV peut encore jouer un rôle, et les résultats négatifs des études cliniques sur la réduction de la consommation d’alcool à plus long terme ou le maintien de la sobriété. Au vu de nos résultats précliniques, il pourrait donc être prématuré de catégoriser le LEV comme un échec thérapeutique dans l’alcoolisme (Le Strat, 2012). La poursuite de l’exploration préclinique des pharmacothérapies potentielles pourrait éclairer les études cliniques en identifiant les sous-types de patients souffrant de troubles de l’abus d’alcool chez lesquels différentes pharmacothérapies pourraient avoir les meilleures chances de succès.