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Discussion

La cyclosporine A est un médicament immunomodulateur/immunosuppresseur qui inhibe l’activité des cellules T-helper. Comme les cellules T orchestrent la plupart des réponses immunitaires chroniques, la ciclosporine a de larges effets anti-inflammatoires (9). Ses indications systémiques incluent actuellement de nombreux troubles auto-immuns. Récemment, la ciclosporine A en tant qu’inhibiteur de la calcineurine a été appliquée avec succès pour contrôler la dermatite atopique (DA) chez les chiens (10-13).

L’épidémiologie des néoplasmes des glandes périanales et leur relation avec les hormones sexuelles endogènes ont été décrites chez 472 chiens (4). Les néoplasmes de la glande périanale sont généralement à croissance lente et les adénomes sont diagnostiqués environ 4,5 fois plus souvent que les carcinomes (14). Ces tumeurs surviennent principalement chez les chiens mâles et le maintien des récepteurs androgènes dans les adénomes de la glande périanale tout au long de la progression du cancer fournit des preuves de l’hormonodépendance de ces tumeurs (15). La résection chirurgicale incluant la castration chez les chiens mâles a été le plus souvent utilisée pour traiter les adénomes de la glande périanale ; cependant, l’incontinence fécale est une complication fréquente après une intervention chirurgicale car le muscle sphincter anal contigu à la glande périanale peut être endommagé pendant l’opération. Dans le cas présent, les clients ont refusé de castrer le chien afin de saisir d’autres opportunités de reproduction ; nous avons donc décidé de fournir uniquement un traitement médical à base de ciclosporine A, pour ses effets anti-prolifératifs. Des études antérieures ont démontré que la cyclosporine A inhibe la biosynthèse de la testostérone in vivo (16) et in vitro (17). Sikka et al (18) ont rapporté que l’administration orale de ciclosporine A altère la synthèse de la testostérone principalement en inhibant la fonction de l’axe hypothalamo-hypophysaire. La diminution de la biosynthèse de la testostérone de manière dose-dépendante est attribuable au blocage de la voie de transduction du signal (17). Nous suggérons que la biosynthèse de la testostérone a probablement été supprimée dans ce cas après l’utilisation de la cyclosporine A. Une diminution de la taille de la prostate chez ce chien peut être due à la suppression de la testostérone, qui peut faire régresser l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Ainsi, les signes cliniques de l’HBP (ténesme, hématurie persistante ou intermittente et saignements) peuvent être améliorés en réduisant le taux de testostérone. Mais il n’y a pas eu de modification du comportement sexuel chez ce chien. De plus, on pense que l’adénome de la glande périanale concomitant à la compression rectale par l’HBP a provoqué l’hématochézie chez ce chien.

Sjöholm (18) a décrit la propriété inhibitrice de la ciclosporine A sur la prolifération des cellules d’insulinome de rat, le contenu en polyamine et la sécrétion d’insuline. Le mécanisme de cet effet anti-prolifératif serait dû à la cytotoxicité de la cyclosporine A. La cyclosporine induit l’apoptose dans des types de cellules apparentées par un mécanisme similaire à l’inhibition de la signalisation calcineurine/facteur nucléaire des cellules T activées (19,20). Mathews et Sukhiani (21) ont montré que la ciclosporine A était efficace chez les chiens atteints de fistules périanales, ce qui est suggéré comme étant impliqué dans une anomalie de la fonction immunitaire mais le mécanisme exact est inconnu (2,21,22). Hernández et al (23) ont révélé que la ciclosporine A inhibe la migration des cellules endothéliales primaires et l’angiogenèse induite par le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui contribue à la néovascularisation des tumeurs et est augmenté dans presque tous les types de cancer. Ce facteur de croissance appartient à une famille comprenant le facteur de croissance du placenta (PGF), le VEGF-B, le VEGF-C et le VEGF-D, dont chacun interagit avec un récepteur tyrosine kinase différent. La signalisation par ces récepteurs est bloquée par la ciclosporine A, ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale (24).

Dans notre cas, il n’y avait aucun signe d’inflammation dans la région périphérique de l’adénome. Lors de sa présentation précoce, la lésion était ulcérée probablement en raison de la pression produite par la masse occupant l’espace. L’échantillon de biopsie a été prélevé dans une zone non ulcérée de la masse et aucune cellule inflammatoire n’a été détectée. La présence d’une composante inflammatoire ne peut cependant pas être exclue puisque la masse n’a pas été entièrement excisée. La cyclosporine peut contribuer à la résolution de l’inflammation non seulement par une action anti-inflammatoire mais aussi par une diminution de la masse probablement par apoptose, mais le mécanisme réel n’est pas compris.

Bien que les chiens soient moins sensibles aux effets secondaires de la ciclosporine A que les autres animaux d’après les études de toxicité chez le rat, la souris, le lapin et le chien (25), les chiens peuvent présenter de façon peu fréquente une hyperplasie gingivale et une papillomatose, des vomissements, une diarrhée, une bactériurie, des infections cutanées bactériennes, une anorexie, un hirsuitisme, des tremblements involontaires, une néphropathie, une suppression de la moelle osseuse et une dermatose lymphoplasmatoïde à des doses quotidiennes de 20 à 30 mg/kg (26).

Les effets secondaires potentiels chez les animaux dus au traitement par la ciclosporine A peuvent être attendus au niveau des divers effets secondaires rapportés chez l’homme. Une hypertrichose survient chez 50 à 80 % des transplantés humains prenant de la ciclosporine (27). Des douleurs osseuses aiguës, des gonflements articulaires et des paresthésies des membres ont été signalés chez des humains prenant de la ciclosporine après une transplantation rénale ou pour des maladies à médiation immunitaire (28). Patricelli et al (29) ont signalé que la boiterie chez les chiens recevant de la cyclosporine a été associée à une arthrite septique et peut-être à la récurrence d’une panostéite. Des effets neuropsychologiques, y compris des tremblements, des maux de tête, une dépression, une anxiété, une confusion et une somnolence, ont été rapportés chez des humains recevant de la ciclosporine (30).

Parce qu’il n’y a jamais eu d’études sur les effets de la ciclosporine sur l’adénome de la glande périanale chez l’animal, les auteurs ont été guidés par la posologie et la durée rapportées dans les recherches sur la fistule périanale chez le chien. La posologie et la durée optimales du traitement de l’adénome périanal doivent donc être étudiées plus avant. Cependant, nous pouvons envisager divers plans de dosage thérapeutique de la ciclosporine sur la base d’études antérieures. Tout d’abord, la cyclosporine A est le plus souvent administrée par voie orale à une dose quotidienne de 5 mg/kg pour traiter la dermatite atopique chez le chien (31,32). Malgré l’effet bénéfique de la ciclosporine A, son coût élevé interdit son utilisation dans de nombreux cas nécessitant un traitement à long terme. L’application d’une faible dose de ciclosporine A associée au kétoconazole a été étudiée chez les chiens atteints de fistule anale (33). Il est rapporté que le kétoconazole prolonge la demi-vie de la ciclosporine A de manière dose-dépendante en réduisant la dose de ciclosporine A nécessaire pour maintenir des concentrations sériques thérapeutiques de 56% à 90% (34).

L’œstrogène peut être considéré comme un traitement médical pour supprimer la testostérone dans l’adénome de la glande périanale lorsque les propriétaires refusent la castration. Cependant, la suppression de la moelle osseuse et l’anémie anaplasique fatale sont des effets secondaires graves de l’œstrogénothérapie. Récemment, le gluconate de zinc/arginine est devenu disponible pour la castration chimique des chiots mâles de 3 à 10 mois. Le zinc provoque une atrophie testiculaire et diminue la spermatogenèse avec une réduction simultanée de la concentration en androgènes lorsqu’il est injecté dans le parenchyme testiculaire (35).

La cyclosporine A a été administrée pendant 5 semaines dans le cas présent. Ce chien a présenté une lésion périanale modérément améliorée et une rémission complète des signes cliniques concomitants. L’absence de signes cliniques est restée stable pendant 6 mo, probablement en raison des effets anti-prolifératifs et de l’action anti-inflammatoire de la ciclosporine A décrits ci-dessus. Des informations sur le mécanisme et l’action de la ciclosporine sur l’adénome de la glande périanale et d’autres formes de tumeurs canines sont nécessaires dans des études à grande échelle.

En conclusion, il s’agit du premier rapport qui décrit la gestion et le pronostic de l’adénome de la glande périanale avec une administration à long terme de ciclosporine A sans radiothérapie et résection chirurgicale. Le but de cette étude était de déterminer si l’administration de cyclosporine par voie systémique pouvait réduire l’activité proliférative de l’adénome de la glande périanale chez un chien. CVJ