PMC

IUSDEC ET LA MODULATION DE L’ÉVEIL ET DE LA CONSOLIDATION

D’autres composés, outre les amines, peuvent modifier la rétention de la mémoire suivant une relation dose-effet biphasique non linéaire, agissant probablement sur les niveaux émotionnels d’éveil interagissant sur le système épinéphrine-cerveau norépinéphrine plasmatique. Par exemple, une relation étroite entre les niveaux d’amines et d’endorphines ou de glucose a été signalée à plusieurs reprises (Gold et Zornetzer, 1983 ; McGaugh, 1989a). Il n’est pas surprenant que l’on ait suggéré l’existence d’une relation entre les niveaux de ces composés et l’excitation. Il est tout à fait intéressant de constater que l’inversion de l’effet sur la rétention de la mémoire à des doses élevées d’épinéphrine était due au fait que l’épinéphrine provoquait la libération de β-endorphines à ces doses (Introini-Collison et McGaugh 1987). Les endorphines, administrées systématiquement chez le rat, ont provoqué une perturbation de la rétention de l’évitement passif, et facilité l’extinction de l’évitement actif, suite à un IUSDEC (Gaffori and De Wied 1982). Une preuve assez claire que l’altération de la mémoire induite par de fortes doses d’épinéphrine est due à la libération de peptides opioïdes a été la démonstration que cet effet était bloqué par la naloxone (Introini-Collison et McGaugh 1987). D’autre part, l’administration systémique d’antagonistes opioïdes, par elle-même, a provoqué une amélioration de la mémoire, soit dans un test d’évitement passif chez la souris (Introini-Collison et McGaugh 1987), soit sur la mémoire de reconnaissance chez le singe (Aigner et Mishkin 1988). L’effet procognitif a suivi un IUSDEC.

Il a été suggéré que les effets de l’épinéphrine sur la mémoire pourraient être médiés, au moins en partie, par la libération de glucose (Gold, 1988). Des injections systémiques de glucose après l’entraînement produisent des effets non linéaires et dose-dépendants sur la rétention de l’évitement inhibiteur, similaires à ceux rapportés après l’administration d’épinéphrine (Gold, 1986). De plus, les niveaux plasmatiques de glucose mesurés peu après l’entraînement varient en fonction de l’intensité du choc au pied utilisé lors de l’entraînement. Il est intéressant de noter que l’administration systémique de glucose après l’entraînement a amélioré la performance de rétention d’une réponse d’habituation en champ libre chez la souris, alors que l’administration d’insuline a agi de manière inverse. Les effets des deux composés ont suivi un IUSDEC (Kopf et Baratti 1999). Comme le glucose pénètre facilement dans le cerveau, il se peut que le glucose affecte la mémoire en affectant directement les glucorécepteurs du cerveau (Oomura et al., 1988). De plus, l’administration cérébroventriculaire de glucose après l’entraînement produit des effets dose-dépendants sur la rétention (Lee et al., 1988).

Une facilitation des processus de mémoire est rapportée lorsque l’amphétamine est administrée peu après une expérience d’entraînement. D’une manière similaire à plusieurs autres agents adrénergiques, l’administration systémique d’amphétamine exerce une action IUSDEC sur les processus de mémoire. Dans les premières études, une facilitation de la mémoire a été signalée après l’administration de faibles doses d’amphétamine après l’entraînement : des doses plus élevées se sont avérées inefficaces pour modifier une réponse de discrimination appétitive (Krivanek et McGaugh 1969). De même, des doses élevées d’amphétamine administrées après l’entraînement ont entraîné une perturbation de la mémoire dans un paradigme d’évitement inhibiteur à un seul essai (Weissman, 1967). L’amphétamine agit par des mécanismes périphériques de catécholamines : l’administration centrale d’amphétamine n’a pas affecté la rétention (Martinez et al., 1980).

Il est bien connu que l’excitation émotionnelle active également l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, élevant les niveaux plasmatiques de corticostérone. De nombreuses preuves indiquent que les glucocorticoïdes influencent la consolidation de la mémoire à long terme (De Kloet et al., 1999 ; Roozendaal 2000). Il a été démontré que leurs effets sur la mémoire suivent une relation en forme de U inversé. L’administration aiguë de corticostérone influence de manière biphasique le déficit de mémoire spatiale induit par une adrénalectomie chez des rats adultes (McCormick et al., 1997). L’administration aiguë de faibles doses de glucocorticoïdes après l’entraînement améliore la consolidation de la mémoire, d’une manière très similaire à celle de l’épinéphrine sur la mémoire spatiale (Sandi et al., 1997) et sur le conditionnement à la peur (Pugh et al., 1997 ; Cordero et Sandi 1998). D’autre part, il semble que les systèmes hormonaux adrénergiques et glucocorticoïdes interagissent, influençant la consolidation de la mémoire. En effet, le blocage de la réponse au stress par la corticostérone, au moyen de la métyrapone, un inhibiteur de la synthèse de la corticostérone, empêche l’amélioration de la rétention par évitement inhibiteur induite par des injections d’épinéphrine post-entraînement ou par l’exposition à un stress psychologique (Roozendaal et al., 1996 ; Liu et al., 1999).

Chez l’homme, la relation IUSDEC rapportée entre les niveaux de glucocorticoïdes et la fonction cognitive a été expliquée comme étant due à une augmentation de l’éveil. Les variations circadiennes de l’effet de l’administration orale de corticostérone sur un test de rappel libre chez de jeunes humains ont été mesurées (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). L’administration de corticostérone a supprimé l’augmentation de la performance cognitive le matin, lorsque les niveaux de corticostérone endogène sont à leur maximum, alors qu’elle n’a eu aucun effet sur la performance cognitive lorsqu’elle a été administrée le soir, lorsque la corticostérone est à sa concentration la plus faible. Il est probable que les niveaux élevés de corticostérone endogène le matin correspondent au pic de la fonction en forme de U inversé entre les niveaux de corticostérone et les performances cognitives, et que l’administration de corticostérone à ce moment-là a déplacé les performances vers une diminution. Au contraire, l’administration de corticostérone le soir (à de faibles niveaux de corticostérone endogène) peut ne pas avoir été suffisante pour augmenter les performances cognitives vers le pic de la fonction en forme de U inversé influençant les processus d’éveil et d’attention sélective. La relation en forme de U inversé entre les corticostéroïdes et la mémoire a conduit à la question de savoir si ce processus implique des processus opposés ou synergiques qui pourraient être médiés par les deux types de récepteurs de stéroïdes surrénaux signalés comme existant dans le cerveau : les récepteurs minéralo-corticoïdes (type I) et les récepteurs glucocorticoïdes (type II). Lorsque les performances dans le labyrinthe en Y de rats auxquels on a administré des antagonistes des récepteurs de type I ou de type II ont été mesurées, seul le groupe traité par l’antagoniste de type II a présenté des performances de mémoire spatiale altérées (Conrad et al., 1996). Successivement les auteurs ont montré que si un IUSDEC explique les résultats obtenus sur les performances mnésiques à différentes doses de corticostérone, il ne peut être lié qu’à l’activation des récepteurs de type II (Conrad et al…, 1999).

Le rapport selon lequel les effets des glucocorticoïdes sur l’amélioration de la consolidation de la mémoire dépendent du contenu émotionnellement excitant de la stimulation administrée (Sandi, 1998 ; Buchanan et Lovallo 2001), est cohérent avec les nombreuses preuves indiquant que l’activation noradrénergique dans l’amygdale est impliquée dans la médiation des effets des glucocorticoïdes sur la consolidation de la mémoire (De Quervain et al., 1998 ; Roozendaal 2000, 2002). La perfusion dans l’amygdale basolatérale, immédiatement après l’entraînement, de l’agoniste spécifique de type II RU28362 améliore les performances de rétention tandis que la perfusion de l’antagoniste de type II RU38486 altère les performances de rétention (Roozendaal et McGaugh 1997). Des lésions sélectives de ce noyau bloquent l’amélioration de la rétention induite par des injections systémiques de dexaméthasone après l’entraînement (Roozendaal et McGaugh 1996). Ainsi, les effets des glucocorticoïdes sur la consolidation de la mémoire dépendent de la fonction de l’amygdale basolatérale. De plus, les groupes de cellules noradrénergiques du noyau du tractus solitaire et du locus coeruleus expriment des densités élevées de récepteurs de type II (Harfstrand et al., 1987). L’activation post-entraînement de ces récepteurs sur les groupes de cellules noradrénergiques du noyau du tractus solitaire induit une amélioration de la mémoire (Roozendaal et al., 1999). Comme rappelé ci-dessus, ce noyau se projette directement dans l’amygdale et la perfusion d’un antagoniste des β-adrénergiques dans le noyau basolatéral bloque cette amélioration de la mémoire induite par les glucocorticoïdes (Roozendaal et al., 1999).

Les agents qui influencent la mémoire, agissant vraisemblablement sur les niveaux d’éveil, n’agissent pas tous par des mécanismes adrénergiques périphériques. Des injections sous-cutanées d’ACTH après l’entraînement affectent les performances ultérieures de rétention par évitement. Les effets sur la mémoire dépendent de la dose ; immédiatement après l’entraînement, l’administration systémique de doses modérées d’ACTH améliore le stockage de la mémoire dans un paradigme d’évitement passif chez le rat, tandis que des doses plus élevées l’altèrent (Gold et van Buskirk 1976). Il a été démontré que l’interaction de l’ACTH avec le niveau de stress lié à l’entraînement est assez similaire à celle des amines : une seule administration d’ACTH après l’essai améliore la rétention après un entraînement avec un faible choc au pied et altère la rétention d’un entraînement avec un fort choc au pied (Gold et Zornetzer 1983). Mais, d’un autre côté, les injections systémiques d’ACTH ne produisent pas de changements fiables dans les niveaux plasmatiques d’épinéphrine et de norépinéphrine. L’ACTH ne déclenche donc pas l’activité adrénomédullaire ou sympathique qui devrait normalement suivre un choc au pied, et cette hormone doit donc agir par d’autres mécanismes (probablement centraux) (McCarty et Gold, 1981). L’administration cérébroventriculaire d’ACTH, soit après l’entraînement, soit 1 h avant le test de rétention, a amélioré ou perturbé la réponse d’évitement passif chez le rat selon les niveaux de dosage et d’éveil (Sahgal et al., 1983).

De même, les effets de la vasopressine sur l’apprentissage et la mémoire ont été discutés comme étant dus à la modulation du niveau d’éveil émotionnel (Sahgal 1984 ; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). En effet, les résultats initialement rapportés montrant que l’administration de vasopressine après l’entraînement facilitait les processus de mémoire de manière dose-dépendante, ont été présentés comme la preuve que la vasopressine améliorait particulièrement la capacité mnémonique (De Wied et al., 1976). Des études ultérieures ont montré que cet effet était vraisemblablement dû à des modifications de l’éveil. Sahgal et al. (1983) ont constaté que l’administration cérébroventriculaire de vasopressine après le procès améliorait les performances de certains rats dans une tâche d’évitement passif, tout en altérant celles d’autres rats, et ont avancé que la vasopressine exogène pouvait augmenter l’état d’éveil des rats. Ainsi, la relation entre les niveaux d’amines et l’intensité du choc suggère que si un animal est dans un état d’éveil faible avant le traitement à la vasopressine, une augmentation de l’éveil facilitera la performance. Cependant, si l’animal est dans un état d’éveil optimal ou élevé, une augmentation supplémentaire de l’éveil altérera la performance. Il a été proposé que la vasopressine puisse être impliquée dans la sélection d’un état d’éveil élevé, ou dans la régulation de l’éveil par le faisceau dorsal noradrénergique (Sahgal 1984). Enfin, l’ocytocine, un autre produit neurosécrétoire du système hypothalamo-neurohypophysaire, semble avoir des effets opposés à ceux de la vasopressine. L’ocytocine altère la performance d’évitement passif après administration systémique post-trial et cet effet est dose-dépendant de manière biphasique (Bohus et al., 1978 ; Boccia et al., 1998).

Comme indiqué dans l’introduction, dans plusieurs articles, l’hypothèse d’une relation entre l’IUSDEC et l’état d’éveil émotionnel n’est pas discutée ou présentée. Par exemple, on a constaté que l’administration de D-cyclosérine (un agoniste NMDA) améliore la mémoire de reconnaissance chez les singes, après administration systémique avant le test (Matsuoka et Aigner 1996) et que le γ-L-glutamyl-L-aspartate et le D-2-amino-5-phosphonovalerate (deux antagonistes NMDA) après administration intracérébroventriculaire post-entraînement perturbent la rétention d’une réponse d’évitement active chez la souris (Mathis et al., 1991). L’administration intracérébroventriculaire post-entraînement de 2-désoxy-D-galactose (un composé antagoniste de la fucosylation des glycoprotéines) perturbe la rétention d’une réponse d’évitement passive chez le rat (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). L’administration systémique de la minaprine, un nootrope, avant l’entraînement, améliore la réponse d’évitement active chez le rat (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). L’administration intracérébroventriculaire du neuropeptide PACAP-38 améliore la réponse d’évitement passive chez le rat (Sacchetti et al., 2001). Le même composé provoque un effet dose-réponse similaire sur l’excitabilité d’une préparation in vitro de tranches d’hippocampe de rat (Roberto et al., 2001). L’administration intra-hippocampique post-entraînement de nifédipine (un bloqueur de canal Ca++ de la classe des dihydropyridines) améliore la rétention de l’évitement inhibiteur par paliers chez le rat (Lee et Lin 1991 ; Quevedo et al., 1998). Dans tous ces cas, les auteurs ont décrit un IUSDEC, mais n’ont pas discuté de ses mécanismes possibles. Dans certains cas, cette découverte a été expliquée en suggérant simplement une régulation négative ou une tolérance. Dans le cas des inhibiteurs de la cholinestérase, l’hypothèse selon laquelle l’activation des autorécepteurs présynaptiques pourrait jouer un rôle dans la réduction de l’activité de ces composés a été avancée (Braida et al., 1998). Dans une étude ancienne, il a été rapporté que l’administration systémique post-entraînement de physostigmine affecte le traitement de la mémoire d’une tâche d’apprentissage en labyrinthe appétissant chez les rats, suivant là encore une tendance IUSDEC (Stratton et Petrinovich 1963). De même, des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase plus récents (MF201, MF268) se sont avérés antagonistes de l’amnésie induite par la scopolamine dans des tâches de mémoire spatiale chez le rat, à des doses faibles mais pas à des doses élevées (administration orale avant le procès) (Braida et al, 1996, 1998), comme cela a été constaté avec d’autres agonistes cholinergiques et inhibiteurs de la cholinestérase, qui améliorent les performances à faibles doses mais sont inefficaces à des doses plus élevées (Flood et al., 1981 ; Wanibuchi et al., 1994 ; Waite et Thal 1995).