Pembrolizumab

Le pembrolizumab a été inventé par les scientifiques Gregory Carven, Hans van Eenennaam et John Dulos à Organon après quoi ils ont travaillé avec Medical Research Council Technology (qui est devenu LifeArc) à partir de 2006, pour humaniser l’anticorps ; Schering-Plough a acquis Organon en 2007, et Merck & Co. a acquis Schering-Plough deux ans plus tard. Carven, van Eenennaam et Dulos ont été reconnus comme inventeurs de l’année par la Fondation pour l’éducation des propriétaires de propriété intellectuelle en 2016.

Le programme de développement du pembrolizumab était considéré comme une priorité élevée chez Organon, mais faible chez Schering et plus tard Merck. Au début de 2010, Merck a mis fin au développement et a commencé à préparer la cession de licences. Plus tard, en 2010, des scientifiques de Bristol Myers Squibb ont publié un article dans le New England Journal of Medicine montrant que leur inhibiteur de point de contrôle, l’ipilimumab (Yervoy), était très prometteur dans le traitement du mélanome métastatique et qu’un deuxième inhibiteur de point de contrôle de Bristol-Myers Squibb, le nivolumab (Opdivo), l’était également. À l’époque, Merck n’avait que peu d’engagement ou d’expertise dans le domaine de l’oncologie ou de l’immunothérapie, mais elle a compris l’opportunité et a réagi fortement, en réactivant le programme et en déposant son IND à la fin de 2010. À titre d’exemple, Martin Huber était l’un des rares cadres supérieurs de Merck à posséder une solide expérience dans le développement de médicaments contre le cancer du poumon, mais il avait été promu à la direction générale et n’était plus impliqué dans le développement de produits. Il a démissionné de son poste pour diriger le développement clinique du pembrolizumab pour le cancer du poumon.

Les scientifiques de la société ont plaidé pour le développement d’un diagnostic compagnon et la limitation des tests du médicament aux seuls patients dont les biomarqueurs montraient qu’ils étaient susceptibles de répondre, et ont reçu l’accord de la direction. Certaines personnes, y compris des actionnaires et des analystes, ont critiqué cette décision car elle limitait la taille du marché potentiel du médicament, tandis que d’autres ont fait valoir qu’elle augmentait les chances de prouver l’efficacité du médicament et accélérerait les essais cliniques. (Les essais nécessiteraient moins de patients en raison de la probabilité d’une plus grande ampleur de l’effet). Agir rapidement et réduire le risque d’échec était essentiel pour rattraper Bristol-Myers Squibb, qui avait environ cinq ans d’avance sur Merck. L’étude de phase I a débuté début 2011, et Eric Rubin, qui dirigeait l’essai sur le mélanome, a plaidé et obtenu l’extension de l’essai jusqu’à ce qu’il atteigne environ 1300 personnes. Il s’agissait de la plus grande étude de phase I jamais réalisée en oncologie, les patients étant à peu près répartis entre le mélanome et le cancer du poumon.

En 2013, Merck a discrètement demandé et obtenu une désignation de thérapie innovante pour le médicament. Cette voie réglementaire était nouvelle à l’époque et n’était pas bien comprise. L’un de ses avantages est que la FDA américaine organise des réunions plus fréquentes avec les développeurs de médicaments, ce qui réduit le risque que ces derniers commettent des erreurs ou que des malentendus apparaissent entre les attentes des régulateurs et ce que les développeurs veulent faire. C’était la première fois que Merck utilisait cette désignation et la réduction du risque réglementaire était l’une des raisons pour lesquelles la direction était prête à mettre des ressources de l’entreprise dans le développement.

En 2013, le nom adopté par les États-Unis (USAN) est passé de lambrolizumab à pembrolizumab. Cette année-là, les résultats des essais cliniques dans le mélanome avancé ont été publiés dans The New England Journal of Medicine. Cela faisait partie du vaste essai de phase I NCT01295827.

Le 4 septembre 2014, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé le pembrolizumab dans le cadre du programme de développement accéléré. Il est approuvé pour une utilisation après un traitement par ipilimumab, ou après un traitement par ipilimumab et un inhibiteur de BRAF chez les patients atteints de mélanome avancé et porteurs d’une mutation BRAF.

En 2015, les seuls médicaments ciblant PD-1/PD-L1 sur le marché étaient le pembrolizumab et le nivolumab, les développements cliniques de cette classe de médicaments ayant fait l’objet d’une couverture dans le New York Times.

En avril 2016, Merck a demandé l’autorisation de commercialiser le médicament au Japon et a signé un accord avec Taiho Pharmaceutical pour en faire la copromotion dans ce pays.

En juillet 2015, le pembrolizumab a reçu une autorisation de mise sur le marché en Europe.

Le 2 octobre 2015, la FDA américaine a approuvé le pembrolizumab pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 et qui ont échoué à un traitement par d’autres agents chimiothérapeutiques.

En juillet 2016, la FDA américaine a accepté pour une revue prioritaire une demande pour le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) récurrent ou métastatique après une chimiothérapie à base de platine. Elle a accordé une autorisation accélérée au pembrolizumab en tant que traitement pour les patients atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) récurrent ou métastatique (« indépendamment de la coloration PD-L1 ») après une progression sous chimiothérapie à base de platine, sur la base des taux de réponse objective (ORR) de l’étude de phase Ib KEYNOTE-012 en août de la même année. L’approbation complète dépendait des résultats de l’étude de phase III KEYNOTE-040 (NCT02252042), qui s’est déroulée jusqu’en janvier 2017.

En mai 2017, le pembrolizumab a reçu une approbation accélérée de la FDA américaine pour une utilisation dans toute tumeur solide non résécable ou métastatique présentant des déficiences de réparation des mésappariements de l’ADN ou un état d’instabilité des microsatellites élevé (ou, dans le cas du cancer du côlon, des tumeurs ayant progressé après une chimiothérapie). Cette autorisation a marqué le premier cas où la FDA a approuvé la commercialisation d’un médicament sur la seule base de la présence d’une mutation génétique, sans limitation quant au site du cancer ou au type de tissu d’origine. L’approbation était basée sur un essai clinique portant sur 149 patients atteints de cancers à instabilité des microsatellites élevée ou présentant un défaut de réparation des mésappariements, qui se sont inscrits à l’un des cinq essais à un seul bras. Quatre-vingt-dix patients étaient atteints d’un cancer colorectal et 59 patients présentaient l’un des 14 autres types de cancer. Le taux de réponse objective pour tous les patients était de 39,6 %. Les taux de réponse étaient similaires pour tous les types de cancer, notamment 36 % pour le cancer colorectal et 46 % pour les autres types de tumeurs. Notamment, il y a eu 11 réponses complètes, les autres étant des réponses partielles. Les réponses ont duré au moins six mois chez 78 % des répondeurs. L’essai clinique étant de taille relativement modeste, Merck est tenu de mener d’autres études post-commercialisation pour s’assurer de la validité des résultats. Le pembrolizumab a reçu la désignation de médicament orphelin pour le SCLC en octobre 2017.

En juin 2018, la FDA américaine a approuvé l’utilisation du pembrolizumab à la fois dans le cancer du col de l’utérus avancé pour les patients PD-L1 positifs et pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de lymphome primaire médiastinal à grandes cellules B (PMBCL) réfractaire, ou qui ont rechuté après deux lignes de traitement antérieures ou plus.

En août 2018, la FDA américaine a mis à jour les informations de prescription de l’atezolizumab pembrolizumab afin d’exiger l’utilisation d’un test de diagnostic compagnon approuvé par la FDA pour déterminer les niveaux de PD-L1 dans le tissu tumoral des patients atteints de cancer urothélial localement avancé ou métastatique qui ne sont pas éligibles au cisplatine. Le 16 août 2018, la FDA a approuvé le Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) en tant que test de diagnostic compagnon pour sélectionner les patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique qui ne sont pas éligibles au cisplatine pour un traitement par pembrolizumab. Le test 22C3 détermine l’expression de PD-L1 en utilisant un score positif combiné (CPS) évaluant la coloration de PD-L1 dans les cellules tumorales et immunitaires. En août 2018, le pembrolizumab est indiqué pour le traitement des personnes atteintes d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie contenant du cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1, tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, ou chez les patients qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie contenant du platine, quel que soit le statut PD-L1.

En novembre 2018, la FDA américaine a accordé une approbation accélérée au pembrolizumab pour les personnes atteintes d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été précédemment traitées par sorafenib.

En février 2019, la FDA américaine a approuvé le pembrolizumab pour le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome avec atteinte du ou des ganglions lymphatiques après une résection complète. La FDA a accordé à la demande la désignation de médicament orphelin.

En juin 2019, la FDA américaine a accordé une approbation accélérée au pembrolizumab pour les personnes atteintes d’un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) métastatique avec une progression de la maladie sur ou après une chimiothérapie à base de platine et au moins une autre ligne de traitement antérieure, et la FDA a approuvé le pembrolizumab pour le traitement de première ligne des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) métastatique ou récurrent non résécable. L’utilisation du pembrolizumab a été approuvée en association avec le platine et le fluorouracile (FU) pour tous les patients et en monothérapie pour les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 (score positif combiné ≥1), tel que déterminé par un test approuvé par la FDA. La FDA a également élargi l’utilisation prévue du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx pour inclure l’utilisation en tant que dispositif de diagnostic compagnon pour sélectionner les patients atteints de HNSCC pour un traitement par pembrolizumab en monothérapie.

En juillet 2019, la FDA a approuvé le pembrolizumab pour les patients atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage (ESCC) récurrent, localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 (score positif combiné ≥10), tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, avec une progression de la maladie après une ou plusieurs lignes antérieures de traitement systémique. La FDA a également approuvé une nouvelle utilisation du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx en tant que dispositif de diagnostic compagnon pour la sélection des patients pour l’indication ci-dessus.

En juin 2020, la FDA américaine a approuvé le pembrolizumab en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de tumeurs solides non résécables ou métastatiques à charge mutationnelle tumorale élevée (TMB-H), telles que déterminées par un test approuvé par la FDA, qui ont progressé après un traitement antérieur et qui n’ont pas d’autres options thérapeutiques satisfaisantes.