Modafinil

Modafinil

Le modafinil (Provigil) a été développé au début des années 1990 et son utilisation a été approuvée aux États-Unis en 1998. Depuis lors, il est devenu le médicament le plus prescrit pour le traitement de la somnolence diurne excessive. L’armodafinil (Nuvigil) est l’énantiomère à demi-vie plus longue du modafinil. Une des raisons du succès du modafinil est son absence d’effets secondaires négatifs, fréquents avec d’autres médicaments utilisés pour traiter la somnolence excessive. Par exemple, contrairement aux amphétamines, le modafinil n’induit pas d’effets sympathomimétiques, ne provoque pas de rebond de sommeil et présente un faible risque d’abus. Bien qu’il ait été démontré que le modafinil était capable d’affecter l’humeur chez l’homme, il ne semble pas posséder de potentiel de dépendance chez les individus naïfs. Des études menées sur des modèles animaux ont suggéré que le modafinil pourrait avoir des effets renforçateurs chez les personnes ayant déjà consommé de la cocaïne. Néanmoins, les effets de renforcement et de stimulation discriminative du modafinil ont nécessité des doses très élevées (jusqu’à 256 mg kg-1 par voie intrapéritonéale chez le rat), et le modafinil était plus de 200 fois moins puissant que la d-amphétamine.

Par conséquent, le modafinil est devenu un médicament de première intention favorisant l’éveil et une alternative thérapeutique utile aux médicaments psychostimulants pour la somnolence diurne excessive. Dans plusieurs essais pour la narcolepsie, le modafinil a diminué la somnolence diurne sans affecter la somnolence nocturne, et lorsqu’il a été testé pour le trouble du sommeil lié au travail posté, il a augmenté la latence du sommeil pendant les quarts de nuit. Le modafinil est également bien toléré par les patients qui présentent une somnolence secondaire à d’autres affections ou maladies. Aucun effet secondaire évident n’a été observé dans la gamme habituelle d’utilisation et de prescription du modafinil (200 mg jour-1), ce qui a conduit plusieurs auteurs à suggérer de faire passer les patients au modafinil à partir de psychostimulants tels que le méthylphénidate.

Il a été montré que le modafinil prolongeait l’éveil chez plusieurs espèces, apparemment sans excitation comportementale associée, et son effet d’éveil n’est pas suivi d’un rebond de sommeil évident chez le chat. Chez l’homme, le modafinil est efficace et bien toléré, aucun signe de tolérance ne s’étant développé pendant 40 semaines de traitement. Néanmoins, il a été démontré que le modafinil améliore les performances et la vigilance à un niveau similaire à celui de la caféine pendant la privation de sommeil, ce qui amène à conclure que le modafinil ne semble pas offrir d’avantages par rapport à la caféine (qui est plus facilement disponible et moins chère) pour améliorer les performances et la vigilance pendant la perte de sommeil chez des adultes normaux et en bonne santé. En outre, il existe des preuves d’améliorations de divers aspects de la fonction exécutive après un traitement par le modafinil. Ces résultats pourraient être liés soit à des effets procognitifs spécifiques du médicament, soit être secondaires à l’amélioration de la vigilance.

Le mécanisme d’action favorisant l’éveil du modafinil reste incertain, malgré les nombreux rapports sur son action neuropharmacologique dans le cerveau. La promotion de l’éveil médiée par le modafinil a été initialement rapportée comme étant le résultat de la stimulation centrale des α1-adrénocepteurs, mais des études ultérieures ont lié ses effets stimulants à l’activation sélective des voies hypothalamico-corticales impliquées dans la régulation physiologique du sommeil et de l’éveil. Le modafinil n’est pas un agoniste direct ou indirect des récepteurs de la dopamine. Les premiers rapports ont souligné sa faible affinité pour les sites de recaptage de la dopamine et l’absence d’interactions avec le système dopaminergique. Par exemple, il a été démontré que l’halopéridol, antagoniste de la dopamine D1/D2, ne bloquait pas l’effet d’éveil du modafinil, alors qu’il diminuait systématiquement l’augmentation de l’éveil induite par l’amphétamine. Étant donné que l’éveil produit par le modafinil a été bloqué par les antagonistes des récepteurs α1- et β-adrénergiques, et que le modafinil a affecté le tir des neurones noradrénergiques du locus coeruleus, il a été suggéré que les effets d’éveil du modafinil pourraient être liés à une augmentation de la neurotransmission noradrénergique, peut-être par la liaison au transporteur de la noradrénaline. Il est important de noter que, alors que l’amphétamine et le méthylphénidate activent les neurones principalement dans le cortex et le striatum, l’éveil induit par le modafinil est associé principalement à l’immunoréactivité c-fos dans l’hypothalamus antérieur, ce qui confirme que le modafinil induit très probablement l’éveil par des mécanismes distincts de ceux de l’amphétamine et du méthylphénidate. Une autre étude impliquant le marquage de c-fos chez des rats traités par le modafinil a mis en évidence l’activation de Fos dans le noyau tubéromammillaire et les neurones à hypocrétine/orexine de la région perifornienne (et, dans une moindre mesure, dans le noyau central de l’amygdale, le striatum et le cortex cingulaire). Cette observation suggère que le modafinil pourrait exercer ses effets stimulants via l’activation de ces deux régions impliquées dans la promotion de l’éveil normal. Cependant, il semble difficile de défendre l’hypothèse selon laquelle le modafinil favorise efficacement l’éveil uniquement par l’activation du système hypocrétine/orexine, car les patients narcoleptiques présentent une réduction drastique de l’hypocrétine-1 du liquide céphalorachidien (LCR) et du nombre de neurones à hypocrétine. L’observation la plus frappante concernant le mécanisme d’action du modafinil a été obtenue avec des souris knock-out DAT. Il a en effet été rapporté récemment que les composés de type amphétamine et le modafinil ont besoin du DAT pour exercer leurs effets favorisant l’éveil. Cette observation cruciale soulève des questions critiques concernant l’absence d’interactions entre le modafinil et le système dopaminergique qui a longtemps été revendiquée, et elle suggère que le modafinil pourrait ne pas induire l’éveil par des mécanismes significativement distincts de ceux de l’amphétamine.

En conclusion, le modafinil est un médicament favorisant l’éveil de plus en plus populaire utilisé pour le traitement de la narcolepsie en raison de son profil de sécurité et du fait qu’aucun effet secondaire évident n’a été signalé. Le principal avantage du modafinil par rapport aux stimulants de type amphétamine est que le composé ne possède aucun potentiel de dépendance, bien qu’il y ait de plus en plus de preuves qui montrent que son mécanisme d’action dans le cerveau pourrait impliquer davantage une interaction avec une certaine composante du système dopaminergique que ce que l’on pensait au cours de la dernière décennie.