Le mécanisme de l’activité anti-CTLA-4 et la régulation négative de l’activation des cellules T

Le taux de survie des patients diagnostiqués avec un mélanome à un stade avancé est faible – seulement 5%-10%. Enrôler le système immunitaire dans la lutte contre des cancers tels que le mélanome pourrait contribuer à améliorer le pronostic de ces patients. Des données ont montré que les protéines des mélanocytes constituent de bonnes cibles pour une thérapie basée sur le système immunitaire dans cette maladie. Cependant, l’autotolérance, qui se développe pour inhiber les attaques auto-immunes, rend cette stratégie difficile. Deux protéines à la surface des cellules T – CD28 et l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) – jouent un rôle important dans la régulation de l’activation et de la tolérance immunitaires. Le CD28 fournit des signaux modulateurs positifs dans les premiers stades d’une réponse immunitaire, tandis que la signalisation CTLA-4 inhibe l’activation des cellules T, en particulier lors de fortes réponses de ces cellules. Le blocage de CTLA-4 à l’aide d’un traitement par anticorps monoclonal anti-CTLA-4 présente un grand intérêt car la suppression des signaux inhibiteurs entraîne la génération d’une réponse des cellules T antitumorales. Les données cliniques et précliniques indiquent que le blocage de CTLA-4 entraîne une activation directe des cellules effectrices CD4+ et CD8+, et le traitement par anticorps monoclonal anti-CTLA-4 s’est avéré prometteur dans un certain nombre de cancers, notamment le mélanome. Il est intéressant de noter que l’apparition d’effets indésirables chez les patients traités par blocage de CTLA-4 contribue à éclairer le mécanisme d’action des anticorps monoclonaux anti-CTLA-4. La plupart des effets indésirables concernent une toxicité liée à l’immunité de la peau et du tractus gastro-intestinal. Une toxicité gastro-intestinale majeure se développe chez jusqu’à 21% des patients traités, et alors qu’une réponse objective se produit chez environ 36% des patients atteints de mélanome qui développent une entérocolite avec le traitement, une réponse objective est trouvée chez seulement 11% des patients qui ne présentent pas cet effet indésirable.