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Le fardeau des espaces périvasculaires dilatés, un marqueur émergent de la maladie des petits vaisseaux cérébraux, est hautement héritable

On octobre 3, 2021 by

Introduction

Les espaces périvasculaires (EPV), également appelés espaces de Virchow-Robin, sont des structures physiologiques normales remplies de liquide ressemblant à un signal IRM cérébral et recouvertes de cellules pial, entourant la paroi des artères, artérioles, veines et veinules lorsqu’elles pénètrent dans le parenchyme cérébral. Les PVS appartiennent au système glymphatique et participent à l’élimination des déchets, à l’apport de substrats énergétiques et à la régulation du flux sanguin.1,2 Dans certaines circonstances, comme l’augmentation de l’âge et les maladies des petits vaisseaux cérébraux, les PVS peuvent se dilater (espace périvasculaire dilaté) et devenir détectables à l’IRM cérébrale.3-7 Les mécanismes sous-jacents à cette dilatation, qui pourraient refléter une réduction de la clairance glymphatique, sont spéculatifs.1 Il a été démontré que les dPVS sont fortement corrélés à d’autres marqueurs IRM de la maladie cSVD, tels que le volume d’hyperintensité de la substance blanche (WMHV), les infarctus cérébraux lacunaires (LIs) et les microbleeds cérébraux3.-Nous avons précédemment montré que des grades élevés de dPVS dans les ganglions de la base (BG) ou la substance blanche (WM) sont associés à un risque accru de démence incidente, indépendamment d’autres marqueurs IRM de cSVD, chez les personnes âgées de la communauté.9

Les déterminants du dPVS sont mal compris. Les principaux facteurs de risque connus sont l’âge et l’hypertension, ce dernier étant plus fortement associé au dPVS chez les BG. L’identification des déterminants génétiques du dPVS peut fournir des indices importants sur les mécanismes moléculaires sous-jacents et sur la pathophysiologie de la cSVD et de la démence. Nous avons cherché à examiner la contribution génétique au fardeau des dPVS en mesurant leur héritabilité et l’héritabilité partagée avec d’autres marqueurs IRM de cSVD dans l’étude de population Three City (3C) Dijon.

Méthodes

Les données qui soutiennent les résultats de cette étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Population étudiée

L’étude 3C-Dijon est une étude de cohorte communautaire comprenant 4931 participants non institutionnalisés âgés de ≥65 ans sélectionnés de manière aléatoire sur les listes électorales de la ville de Dijon entre 1999 et 2001.10 Les participants âgés de <80 ans et inscrits entre juin 1999 et septembre 2000 (n=2763) ont été invités à subir une IRM cérébrale. Bien que 2285 participants (82,7%) aient accepté de participer en raison de limitations financières, les IRM n’ont été réalisées que chez 1924 participants. Parmi ceux-ci, 1683 avaient également subi un génotypage à l’échelle du génome. Après exclusion des personnes atteintes de tumeur cérébrale (n=8), d’accident vasculaire cérébral (n=71) ou de démence (n=7) au départ, l’échantillon restant comprenait 1597 participants. Une évaluation visuelle et une quantification étaient disponibles chez 1559 participants pour le dPVS et 1562 participants pour le LI (35 individus avec des infarctus cérébraux non-lacunaires ont été exclus) ; et 1495 participants avaient des mesures quantitatives automatisées du WMHV. Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique de l’hôpital universitaire du Kremlin-Bicêtre. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit.

Génotypage

Les échantillons d’ADN des participants à l’étude 3C-Dijon ont été génotypés avec les puces électroniques Illumina Human610Iquad BeadChips au Centre National de Génotypage, Evry, France.

Le génotypage a été effectué sur 4263 participants, dont 186 ont été exclus après le contrôle de qualité (Méthodes dans le supplément de données en ligne), laissant un total de 4077 participants. Les 20 premières composantes principales (PC) de l’échantillon 3C-Dijon ont été générées à l’aide d’EIGENSOFT et utilisées pour corriger la stratification de l’ascendance de la population (Méthodes dans le supplément de données en ligne). Les génotypes ont été imputés au panel de référence de la phase I version 3 de 1000 génomes (toutes ethnies confondues) à l’aide de MaCH 1.0, après application des procédures de contrôle de qualité standard (Méthodes dans le supplément de données en ligne). Au total, 11 572 501 polymorphismes mononucléotidiques (SNP) étaient disponibles pour l’analyse après contrôle de qualité.

Acquisition IRM

Cotation des dPVS

Les dPVS ont été évalués par un lecteur expérimenté (Y.-C.Z.) et quantifiés sur une échelle semi-quantitative. Elles ont été définies comme des lésions de signal ressemblant à du liquide céphalorachidien (hypointense en T1 et hyperintense en T2) de forme ronde, ovoïde ou linéaire, d’un diamètre maximal <3 mm, ayant des contours lisses et délimités, et situées dans des zones alimentées par des artères perforantes. Les lésions remplissant les mêmes critères à l’exception d’un diamètre ≥3 mm ont été soigneusement examinées dans les 3 plans (forme, intensité du signal) pour les différencier de la LI et de l’hyperintensité de la substance blanche (WMH). Seules les lésions ayant une forme vasculaire typique et celles qui suivaient l’orientation des vaisseaux perforants ont été considérées comme des dPVS.Dans le BG et la MW, qui sont les endroits où la densité de dPVS est la plus élevée, la tranche contenant le plus grand nombre de dPVS a été utilisée pour la notation3.

Dans le BG, les dPVS ont été évalués à l’aide d’un score à 4 degrés : degré 1 pour <5 dPVS, degré 2 pour 5 à 10 dPVS, degré 3 pour >10 dPVS mais encore numérique, et degré 4 pour d’innombrables dPVS entraînant une modification cribriforme du BG (Figure). Dans la MW, les dPVS ont également été évaluées à l’aide d’un score à 4 degrés : degré 1 pour <10 dPVS dans la MW totale, degré 2 pour >10 dPVS dans la MW totale et <10 dans la tranche contenant le plus grand nombre de dPVS, degré 3 pour 10 à 20 dPVS dans la tranche contenant le plus grand nombre de dPVS, et degré 4 pour >20 dPVS dans la tranche contenant le plus grand nombre de dPVS (Figure).3 Dans l’hippocampe et le tronc cérébral, les dPVS ont été dichotomisés en présence de ≥1 dPVS versus aucune. Une variable de charge globale de dPVS a été construite en additionnant les notes de dPVS dans BG et WM et en ajoutant 1 point pour la présence de ≥1 dPVS dans l’hippocampe et 1 point pour la présence de ≥1 dPVS dans le tronc cérébral. En raison du faible nombre de participants dans les catégories les plus élevées, celles-ci ont été combinées (score global ≥8). La variable globale était normalement distribuée à l’inspection visuelle (Méthodes dans le supplément de données en ligne).

Figure. Grade 4 de la charge de l’espace périvasculaire dilaté dans les ganglions de la base (à gauche) et dans la substance blanche (à droite)3 (images axiales pondérées en T1, étude 3C-Dijon).

Autres mesures IRM

Une procédure automatisée et validée a été utilisée pour localiser et mesurer le WMHV11. Deux sous-groupes de WMH ont été définis : WMH périventriculaire (pvWMH) lorsque la distance au système ventriculaire était <10 mm et WMH profonde sinon. Les LI ont été évaluées visuellement par le même évaluateur (Y.-C.Z.) que les dPVS et ont été définies comme des lésions focales avec les mêmes caractéristiques de signal que le liquide céphalorachidien sur toutes les séquences et avec un diamètre de 3 à 15 mm.3 Elles ont été différenciées des dPVS comme décrit ci-dessus. Les volumes de matière grise, de la MM et du liquide céphalorachidien ont été estimés en utilisant la morphométrie à base de voxels ; le volume intracrânien (VCI) a été calculé en additionnant ces 3 volumes.12

Analyse statistique

La charge globale du dPVS a été analysée comme une variable continue, étant donné sa distribution normale, tandis que les sous-types de dPVS (MM et BG) ont été étudiés comme des variables dichotomisées (grade 3-4 versus grade 1-2). Le WMHV ayant une distribution asymétrique, nous avons utilisé des valeurs transformées en logarithme naturel (Ln), comme dans les analyses précédentes.13,14 La corrélation phénotypique entre les marqueurs IRM de la cSVD a été calculée sur la base de la corrélation de Spearman en utilisant le logiciel SAS, version 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).

Pour estimer l’héritabilité du dPVS, du WMHV et du LI, nous avons utilisé l’analyse des traits complexes à l’échelle du génome (GCTA v1.26.0). Cela correspond à l’estimation de la proportion de la variance phénotypique des marqueurs IRM du cSVD expliquée par tous les SNP communs disponibles à l’échelle du génome, à l’aide d’une analyse par modèle mixte linéaire (Méthodes dans le supplément de données en ligne).15 Nous avons ensuite évalué la proportion d’héritabilité partagée entre la charge du dPVS et le WMHV à l’aide de relations génomiques dérivées des SNP et du maximum de vraisemblance restreint basé sur la parenté génomique (méthode GREML bivariée).16 En utilisant cette méthode, mise en œuvre dans le logiciel d’analyse des caractères complexes à l’échelle du génome, nous avons pu estimer la corrélation génétique entre le poids du dPVS et le WMHV (globalement et par principaux sous-types, Méthodes dans le supplément de données en ligne). L’estimation de la corrélation génétique avec le LI n’a pas été possible (les modèles ne convergeaient pas ou donnaient des valeurs aberrantes). Toutes les analyses de l’héritabilité et de l’héritabilité partagée ont été effectuées sur des individus non apparentés, après avoir éliminé au hasard 1 individu de chaque paire dont la parenté estimée était >0,125 (matrice de parenté génétique >0,125). Les analyses de la charge du dPVS et du WMHV ont été ajustées pour l’ICV, afin de tenir compte des différences de taille de tête, d’âge, de sexe et de 20 PC, comme recommandé par le logiciel15.

Résultats

Population étudiée

Tableau 1. Caractéristiques des participants à l’étude (étude 3C-Dijon, n=1562 avec IRM cérébrale et évaluation de la maladie des petits vaisseaux cérébraux)
Caractéristiques
Age à l’IRM, y, moyenne±SD 72,8±4.1
Femmes, n (%) 951 (60,9)
Tension artérielle systolique, mm Hg 148,8±22.7
Tension artérielle diastolique, mm Hg 84,9±11,5
Tension artérielle pulsée, mm Hg 63.9±17,1
Situation d’hypertension* 1197 (76,6)
Diabète sucré de type II† 130 (8.34)
Fumeur actuel 95 (6,1)
Histoire de maladie cardiovasculaire‡ 64 (4.1)
Indice de masse corporelle, kg/m2 25,5±3,85
Hypercholestérolémie§ 876 (56.2)
Cholestérol total, mmol/L 5,8±0.9
Llipoprotéine de basse densité, mmol/L 3,6±0,8
Triglycérides, mmol/L 1.2±0,6
Lipoprotéine de haute densité, mmol/L 1,6±0.4
Niveau d’éducation >baccalauréat‖ 557 (35,7)

L’IRM indique l’imagerie par résonance magnétique.

*Pression artérielle systolique ≥140 mm Hg ou pression artérielle diastolique ≥90 mm Hg ou médicaments antihypertenseurs.

†Glycémie ≥7 mmol/L±antidiabétiques.

‡Inclure l’infarctus du myocarde, l’artérite et la chirurgie cardiaque et vasculaire (patients avec accident vasculaire cérébral exclus).

§Cholestérolémie ≥6,2 mmol/L ou traitement hypolipémiant.

‖Du baccalauréat en France.

Corrélations phénotypiques

Il existait une corrélation phénotypique limitée mais significative (ρ=0.23 ; P<0,0001) entre le dPVS dans le BG et le dPVS dans le WM-les 2 principaux sous-types de dPVS. Les corrélations phénotypiques entre le dPVS et d’autres marqueurs IRM du cSVD sont représentées dans le tableau 2 : tous les marqueurs ont montré un certain degré de corrélation à P<0,01 (ρ allant de 0,08 à 0,33). Le coefficient de corrélation phénotypique le plus élevé (ρ=0,33 ; P<0,0001) a été observé entre le dPVS dans le BG et le WMHV total ou le pvWMHV. La corrélation entre le dPVS (global) et le LI était plus faible, à 0,18 (P<0,0001 ; tableau 2).

Analyse d’héritabilité du dPVS et d’autres marqueurs IRM de la cSVD

L’héritabilité ajustée en fonction de l’âge, du sexe, du VCI et de 20 PC pour le dPVS (global) a été estimée à 59 % (P=0.007) et était la plus élevée et significative dans la MW, estimée à 79% (P=0,042), par rapport à la BG (Tableau 3). L’héritabilité pour la présence de dPVS dans l’hippocampe et le tronc cérébral était faible (<4%) et non significative. Dans une analyse secondaire, en prenant le quartile supérieur du nombre de dPVS dans l’hippocampe et le tronc cérébral au lieu de la présence ou de l’absence, l’héritabilité pour le dPVS dans l’hippocampe s’est avérée plus élevée mais toujours non significative (tableau II dans le supplément de données en ligne). Comparativement, l’héritabilité ajustée en fonction de l’âge, du sexe, de la VCI et des 20 PC pour le WMHV a été évaluée à 54 % (P=0,010) et significative pour le pvWMHV et le WMHV profond, tandis que l’héritabilité ajustée en fonction de l’âge, du sexe et des 20 PC pour le LI était plus faible et non significative (48 % ; P=0,278 ; tableau 3). Il convient de noter que les estimations de l’héritabilité du dPVS et d’autres marqueurs IRM de la cSVD étaient sensiblement inchangées après ajustement de l’hypertension et du diabète sucré – les 2 principaux facteurs de risque connus de la cSVD (tableaux III et IV dans le supplément de données en ligne).

Héritabilité partagée du dPVS avec d’autres marqueurs IRM de la cSVD

Association de variants de risque connus pour la cSVD. WMHV avec le fardeau dPVS

Nous avons trouvé une association nominalement significative d’un score de risque génétique combinant tous les variants de risque WMHV indépendants publiés avec dPVS dans BG (P=0.031), l’ensemble des allèles de risque WMHV étant associé à un risque accru de grades élevés de dPVS dans BG (Tableau 5). Il convient de noter que cette association n’était pas pilotée par un seul variant de risque pour le WMHV (P>0,09 pour les associations SNP-dPVS individuelles ; tableau V dans le supplément de données en ligne).

Discussion

Dans une grande étude de population portant sur >1500 personnes âgées non apparentées sans accident vasculaire cérébral ni démence, nous avons trouvé des estimations d’héritabilité élevées, dérivées de génotypes à l’échelle du génome, pour le fardeau dPVS, dans la même gamme que les estimations d’héritabilité pour WMHV, alors que l’héritabilité de LI était plus faible. Une partie de l’héritabilité estimée pour le dPVS et le WMHV semble être partagée. Nous avons trouvé la plus forte corrélation génétique entre le dPVS dans le BG et le WMHV, ce qui correspond à la forte corrélation phénotypique observée entre le WMHV et le dPVS dans cette localisation. Nous avons également trouvé une association nominalement significative entre un score de risque génétique combinant des variantes de risque génétique connues pour le WMHV et le dPVS dans BG.

L’héritabilité du dPVS n’a pas été décrite auparavant à notre connaissance. Pour le WMHV et le LI, nos résultats sont cohérents avec les estimations des études basées sur la famille, montrant une héritabilité modérée à élevée pour la charge WMH (49%-80%)17-21 et une héritabilité plus faible pour le LI (29%).21 Il convient de noter que les estimations de l’héritabilité provenant d’études basées sur la famille sont toujours plus importantes que les estimations de l’héritabilité dérivées des SNP, car elles ne représentent que l’héritabilité au sens étroit22.

La corrélation génétique plus forte du WMHV avec la charge du dPVS dans la BG que dans la MW renforce l’hypothèse de processus au moins partiellement distincts qui sous-tendent le dPVS dans ces 2 localisations.9 Nous avons précédemment décrit que la gravité du dPVS dans la BG et la MW ne coïncide pas nécessairement. En effet, parmi les individus présentant un grade 4 de dPVS dans la MW, seuls 23% présentaient également un grade 3 ou 4 dans la BG, et parmi les individus présentant un grade 4 de dPVS dans la BG, 42% présentaient également un grade 3 ou 4 dans la WM.3 Nous avons également montré, avec d’autres, que les profils des facteurs de risque vasculaire varient en fonction de la localisation du dPVS.3,23 Ceci est corroboré par les présentes conclusions, qui montrent une corrélation phénotypique plus forte et une variation génétique partagée entre le WMHV et le dPVS dans la BG par rapport au dPVS dans la WM. Il est intéressant de noter que seule la sévérité du dPVS dans le BG a été associée à un taux plus élevé de déclin cognitif chez les personnes âgées de la communauté de l’étude 3C-Dijon9 et à une moins bonne performance de la vitesse de traitement dans une cohorte de patients atteints de cSVD ou à haut risque de cSVD.24 Les niveaux d’interleukine-6 ont été associés à une plus grande sévérité du dPVS dans le BG mais pas dans la MW.25 Par conséquent, il semble y avoir des preuves convergentes que les dPVS peuvent avoir des facteurs de risque sous-jacents au moins partiellement distincts, y compris génétiques, et des conséquences cliniques en fonction de leur localisation.

Les mécanismes sous-jacents à la dilatation des PVS sont spéculatifs. L’une des hypothèses est une réduction de la production de liquide céphalo-rachidien avec le vieillissement, entraînant une diminution de la clairance glymphatique et une accumulation de protéines toxiques.26-28 Parallèlement, la rigidification de la paroi artérielle survenant avec le vieillissement ou la maladie peut entraîner une réduction de la pulsatilité artérielle, facilitant la dilatation du PVS.28,29 L’hypertrophie astrocytaire et la perte de la polarisation de l’aquaporine-4 périvasculaire, entraînant une dérégulation du transport de l’eau par les astroglies, ainsi qu’un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique pourraient également être impliqués.30-33 La plupart des voies pathophysiologiques hypothétiques du dPVS sont dérivées de modèles animaux. L’exploration des déterminants génétiques du dPVS à l’aide d’une approche non biaisée à l’échelle du génome peut apporter un éclairage supplémentaire sur les voies biologiques qui sous-tendent le dPVS chez l’homme, en fournissant potentiellement des preuves supplémentaires pour une ou plusieurs des hypothèses susmentionnées ou en suggérant de nouveaux mécanismes jusqu’alors insoupçonnés. Les estimations élevées de l’héritabilité dérivée des SNP pour la charge du dPVS suggèrent que la recherche de déterminants génétiques du dPVS pourrait être une approche efficace. Bien que la corrélation génétique entre le WMHV et le dPVS soit relativement élevée, une proportion substantielle de la contribution génétique au poids du dPVS ne semble pas être partagée avec d’autres marqueurs IRM de la maladie cSVD, ce qui justifie des efforts pour déchiffrer spécifiquement la génétique du poids du dPVS. L’augmentation du nombre de participants et l’harmonisation des mesures du dPVS dans les études existantes,34 ainsi que la prise en compte de la confusion et de la modification de l’effet par les facteurs de risque environnementaux, en particulier l’hypertension, seront importantes pour les efforts futurs.

Les points forts de notre étude comprennent une grande taille d’échantillon dans un contexte de population avec une évaluation minutieuse du dPVS par le même lecteur expérimenté utilisant des images RM du cerveau entier avec une évaluation précise de la forme du dPVS sur des images T1 millimétriques en 3 dimensions et une différenciation des WMH et LI en utilisant un examen minutieux dans les 3 plans et une exploration des séquences T2 et de densité de protons. Des efforts pour développer une évaluation automatisée et quantitative de la charge du dPVS sont en cours mais ne sont pas encore disponibles pour une utilisation à grande échelle. Des critères de contrôle de qualité stricts avec élimination stricte des individus apparentés et ajustement pour les 20 premiers PC ont été utilisés. Les marqueurs IRM de la maladie des petits vaisseaux étant fortement corrélés avec l’âge,3,35 nous ne pouvons pas exclure une confusion résiduelle par l’âge, bien que notre tranche d’âge au moment de l’IRM était relativement limitée et restreinte aux individus plus âgés (65-80 ans). Il pourrait être intéressant de mener de futures études sur des échantillons plus importants permettant des analyses stratifiées sur des tranches d’âge plus étroites et incluant également des groupes d’âge plus jeunes chez qui la charge de la maladie cSVD pourrait être plus héréditaire. Il convient d’être prudent dans l’interprétation des valeurs absolues de l’héritabilité et de l’héritabilité partagée, étant donné la taille relativement limitée de l’échantillon, en particulier pour les analyses de l’héritabilité partagée qui n’atteignent pas la signification statistique et doivent donc être considérées comme exploratoires. La comparaison avec de futures analyses similaires dans des échantillons indépendants sera nécessaire pour obtenir des estimations plus précises.

Conclusions

La présente étude fournit des preuves préliminaires d’une contribution génétique importante au fardeau du dPVS chez les personnes âgées de la communauté, suggérant que la recherche de facteurs de risque génétiques du dPVS peut être un moyen efficace d’explorer les mécanismes biologiques sous-jacents au dPVS et d’identifier les individus à haut risque de cSVD et de ses conséquences. D’autres études sont également nécessaires pour mieux explorer la signification et l’importance cliniques du dPVS, avec des implications possibles pour la prévention des maladies cérébrovasculaires et neurodégénératives.

Remerciements

Nous remercions les participants de l’étude 3C, pour leurs importantes contributions.

Sources de financement

L’étude 3C est réalisée dans le cadre d’un accord de partenariat entre l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), l’Université de Bordeaux, et Sanofi-Aventis. La Fondation pour la Recherche Médicale a financé la préparation et le lancement de l’étude. L’étude 3C est également soutenue par la Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salariés, la Direction Générale de la Santé, la Mutuelle Générale de l’Education Nationale, l’Institut de la Longévité, les Conseils Régionaux d’Aquitaine et de Bourgogne, la Fondation de France, et le Ministère de la Recherche-INSERM Programme Cohortes et collections de données biologiques. Ce travail a été soutenu par la Fondation nationale pour la maladie d’Alzheimer et les troubles apparentés, l’INSERM, la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, le Rotary, Lille Génopôle, l’Institut Pasteur de Lille, le Centre National de Génotypage, l’Université de Lille, le Centre Hospitalier Universitaire de Lille, et le Laboratoire d’excellence Développement de stratégies innovantes pour une approche transdisciplinaire de la maladie d’Alzheimer. Les Drs Debette et Tzourio bénéficient d’une bourse de l’Agence Nationale de la Recherche, d’une bourse de la Fondation Leducq, et du Programme Commun de Recherche sur les Maladies Neurodégénératives. Le Dr Debette bénéficie d’une subvention du Conseil européen de la recherche.

Disclosures

None.

Footnotes

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