Le défi du génotype 3

Auparavant plombés par un traitement plus long et des résultats moins bons, les cliniciens voient de l’espoir à l’horizon.

Numéro : Septembre 2014

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Pour de nombreux cliniciens, le génotype 3 représente maintenant le plus grand défi dans le traitement et la gestion des patients atteints du virus de l’hépatite C.

Dans un article récent publié dans le Journal of Viral Hepatology, le membre du comité de rédaction de HCV Next, Nezam H. Afdhal, MD, et Elliot B. Tapper, MD, du Beth Israel Deaconess Medical Center, ont qualifié le génotype 3 de « potentiellement le génotype le plus difficile à traiter et un domaine de recherche intense pour le développement de nouveaux médicaments ».

Le génotype 3 toucherait 54,3 millions de personnes et serait le deuxième plus fréquent dans le monde derrière le génotype 1 (83,4 millions), selon un rapport de Messina et de ses collègues publié dans Hepatology en juillet.

Les caractéristiques particulières du génotype 3, notamment un développement plus rapide de la maladie du foie, des taux accrus de stéatose et un risque disproportionnellement plus élevé de carcinome hépatocellulaire, présentent des défis uniques pour la communauté clinique qui s’occupe des patients atteints du VHC.

« Le génotype 3 est associé à une maladie progressive, et le développement de médicaments a longtemps été ciblé sur la maladie du génotype 1 », Eric J. Lawitz, MD, vice-président du développement scientifique et de la recherche au Texas Liver Institute et professeur de médecine clinique à l’University of Texas Health Science Center, a déclaré à HCV Next.

Difficile à traiter

Le génotype 3 diffère des autres génotypes du VHC de plusieurs façons.

Samuel S. Lee

« Bien que la cause et l’effet ne soient pas complètement clairs, ces patients ont tendance à avoir des profils de risque qui les rendent plus difficiles à traiter. Ils ont une maladie résistante, sont plus âgés, ont une fibrose plus avancée et ont tendance à être un peu plus obèses », a déclaré Samuel S. Lee, MD, professeur de médecine à l’Université de Calgary, au Canada, à HCV Next.

Selon Catherine Stedman, MD, les cliniciens se sont « traditionnellement concentrés sur les facteurs de l’hôte, tels que l’âge au moment de l’infection, le sexe, la consommation d’alcool, l’IMC et la coinfection, comme facteurs qui modifient les taux de progression de la fibrose hépatique dans l’hépatite C ». Cependant, « des données émergentes suggèrent que le génotype viral peut également influencer l’évolution naturelle de l’hépatite C », a déclaré Stedman, gastroentérologue et hépatologue spécialisé à l’hôpital de Christchurch et maître de conférences clinique à l’Université d’Otago, en Nouvelle-Zélande, dans une interview.

Dommages agressifs au foie

La communauté clinique est largement d’accord pour dire que la nature plus agressive du génotype 3 réside dans les dommages qu’il cause au foie.

« Dans les premières études, le génotype du VHC n’était pas reconnu comme un prédicteur indépendant de la progression de la fibrose, de l’évolution vers la cirrhose ou de la décompensation de la maladie hépatique. L’histoire naturelle plus agressive du génotype 3 n’était pas appréciée parce que la plupart des études incluaient relativement peu de patients infectés par le génotype 3 et manquaient de puissance statistique », a déclaré Gregory T. Everson, MD, professeur de médecine et directeur de l’hépatologie à la faculté de médecine de l’Université du Colorado à Denver. « Nous reconnaissons maintenant que le génotype 3 pourrait être le génotype du VHC le plus agressif. »

Dans une analyse récente, Kanwal et ses collègues ont cherché à déterminer l’effet du génotype 3 sur le risque de cirrhose et de CHC en utilisant les données d’une grande cohorte du US Veterans Affairs de 110 484 patients atteints d’une infection active par le VHC (8 337 avec le génotype 3). Par rapport au génotype 1, les patients atteints du génotype 3 avaient 31 % plus de risques de développer une cirrhose (HR ajusté = 1,31 ; IC à 95 %, 1,22-1,39) et 80 % plus de risques de développer un CHC (HR ajusté = 1,8 ; IC à 95 %, 1,61-2,03). Les chercheurs ont noté que l’association entre ces risques accrus et le génotype 3 est indépendante de facteurs, notamment l’âge, le diabète, l’IMC ou le traitement antiviral.

« Actuellement, le domaine le plus difficile est le traitement des patients du génotype 3 ayant déjà reçu un traitement et qui ont une cirrhose établie et aussi ceux qui ont une maladie du foie décompensée », a déclaré Stedman.

Au delà de la cirrhose et du risque de cancer se trouve la prévalence de la stéatose chez les patients atteints du génotype 3.

Dans une étude du Journal of Hepatology, Rubbia-Brandt et ses collègues ont évalué les taux de stéatose dans certaines populations de patients atteints du VHC et ont constaté que la stéatose était plus fréquente chez les patients atteints du génotype 3. Une autre étude menée par Kumar et ses collègues a révélé que la stéatose hépatique était présente chez 62 % d’une cohorte de 34 patients atteints du génotype 3. Bien qu’une réponse virologique soutenue ait été associée à une diminution significative de la stéatose (P<.001), aucune modification de la stéatose n’a été signalée chez les patients qui n’ont pas obtenu de RVS. En outre, la RVS a été identifiée comme la seule variable permettant de prédire l’amélioration de la stéatose dans cette étude. « Ces données apportent un soutien fort à une association causale directe entre le génotype 3 du VHC et la stéatose hépatique », ont conclu Kumar et ses collègues.

On ne sait pas pourquoi le génotype 3 a la propension à développer une stéatose histologique à médiation virologique, selon Lawitz. « Il peut s’agir d’un marqueur biologique d’un risque accru de développer une maladie progressive plus rapide, mais nous n’en savons pas encore assez sur le mécanisme », a-t-il déclaré. Il s’agit de graisse virologique, et non de graisse métabolique, dans le foie des patients atteints du génotype 3 ; cette stéatose est différente de celle observée dans la stéatohépatite non alcoolique, selon Lawitz. « La stéatose virologique chez ces patients peut être un signal pour ceux qui sont à risque d’une évolution plus progressive de la maladie ; cependant, la raison pour laquelle ce phénomène est couramment observé dans le génotype 3 mais pas dans les autres génotypes est un sujet de recherche future. Il est plausible que cette stéatose soit un marqueur observable pour les patients à risque d’une progression plus rapide », a-t-il déclaré.

Selon Stedman, l’excès de graisse peut résulter d’un effet viral direct indépendant d’autres conditions prédisposantes comme le surpoids, l’obésité ou la consommation d’alcool. « La stéatose hépatique peut sous-tendre la fibrose accélérée observée dans l’infection par le génotype 3 », a-t-elle déclaré. « D’autres changements dans le métabolisme des lipoprotéines sont également observés chez les personnes atteintes du génotype 3, comme l’hypocholestérolémie. La cause exacte des anomalies lipidiques et de la stéatose n’est pas claire ; cependant, elles sont presque certainement causées par le virus car un traitement réussi de l’hépatite C inverse la stéatose et l’hypocholestérolémie chez ces personnes. »

Catherine Stedman

Certains mécanismes responsables de la stéatose hépatique sont communs à tous les génotypes du VHC, notamment l’augmentation des taux de lipogenèse, la diminution de l’oxydation des acides gras et la réduction de l’exportation des lipoprotéines, selon Everson. « Le génotype 3 non seulement amplifie ces dérèglements, mais augmente encore la stéatose par des changements plus profonds dans de nombreuses autres voies lipidiques. Il semblerait que le génotype 3, le sous-type le plus ancien dans le spectre des génotypes du VHC, ait évolué vers des processus complexes pour survivre de manière chronique au sein de son hôte », a-t-il déclaré.

Dans leur éditorial, Tapper et Afdhal ont suggéré qu’une corrélation directe existe entre la charge virale du génotype 3 et le grade de la stéatose. « La signification clinique de cette corrélation se manifeste de la manière la plus frappante par la constatation que, lorsque l’on compare et que l’on contrôle d’autres variables, la stéatose histologique est associée à la progression de la fibrose, principalement chez les patients atteints du cancer du sein. « Heureusement, le traitement du virus inverse cet effet. Tout d’abord, dans un groupe de patients traités principalement par interféron-alfa en monothérapie, ceux qui étaient infectés n’ont pas connu de changement de la stéatose hépatique après le traitement, quelle que soit la réponse au traitement. À l’inverse, chez les personnes infectées, la RVS a réduit de manière significative la stéatose, mais pas chez celles qui n’ont pas de RVS. Cet effet a été confirmé par la suite dans des essais randomisés à grande échelle. »

Around the World

Sur les 54,3 millions de cas d’infection par le génotype 3 du VHC dans le monde, rapportés par Messina et ses collègues sur la base de 90% de la population mondiale, les trois quarts se produisent en Asie du Sud. D’autres données suggèrent que le génotype 3 peut également être trouvé dans jusqu’à 30% des cas dans des pays européens tels que la Grèce, la Pologne et les Pays-Bas.

« La diffusion mondiale du génotype 3 est probablement due à l’association du sous-type 3a avec l’utilisation de drogues injectables et à la migration de la population à partir de pays où le sous-type 3a est dominant, comme l’Inde et le Pakistan », ont écrit Messina et ses collègues.

En revanche, le génotype 1, le plus courant dans le monde, est plus dominant aux États-Unis, en Australie et en Europe occidentale.

Lee a déclaré qu’au Canada, où il soigne des patients atteints du VHC, la plupart des patients atteints du génotype 3 sont des immigrants du Pakistan et de l’Inde. « La grande majorité des patients atteints du VHC dans de nombreuses régions d’Asie du Sud ont une infection de génotype 3 », a-t-il noté. Dans certains endroits d’Asie du Sud et d’autres régions du monde, les injections médicales ne sont toujours pas stérilisées correctement, selon M. Lee. « Un cabinet médical dans ces régions peut encore être un mode privilégié de transmission du VHC », a-t-il ajouté.

Défis du traitement

Au delà des complications hépatiques, le génotype 3 présente des défis permanents en termes de thérapies efficaces. Le génotype 3 a été associé à un traitement plus long et à de moins bons résultats. En particulier, les premières thérapies antivirales à action directe n’ont pas réussi à obtenir de forts taux de RVS dans cette population de patients.

Malgré le fait que l’on place traditionnellement les génotypes 2 et 3 dans le même groupe lorsqu’il s’agit de prendre une décision sur la dose ou la durée du traitement, Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, et K. Rajender Reddy, MD, suggèrent de ne pas regrouper les deux pour les analyses de la RVS ou des stratégies thérapeutiques. « Plus récemment, on a constaté que le génotype 2, contrairement au génotype 3, est sensible à divers antiviraux à action directe, ce qui entraîne des différences dans les taux de RVS. Compte tenu de l’approbation récente des AAD … et avec les nouvelles thérapies imminentes, il est important que nous reconnaissions que le génotype 3 est maintenant le génotype le plus difficile à traiter « , ont-ils écrit dans Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

« Le sofosbuvir a une efficacité significative dans le traitement du génotype 3 du VHC et représente une avancée majeure dans la réussite du traitement », a déclaré Stedman.

La recommandation actuelle pour traiter les patients atteints du génotype 3 est le sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) plus la ribavirine. Les recommandations de l’American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA pour le dépistage, la prise en charge et le traitement de l’hépatite C suggèrent 12 semaines de sofosbuvir et de ribavirine basée sur le poids pour les patients atteints du génotype 2 et 24 semaines de sofosbuvir et de ribavirine pour les patients atteints du génotype 3 (12 semaines si éligibles à l’interféron).

L’approbation de cet analogue nucléotidique de l’inhibiteur de la polymérase NS5B chez les patients atteints du génotype 3 était basée sur des essais comprenant FISSION, FUSION, POSITRON et VALENCE. Les résultats de l’essai VALENCE ont été présentés lors du congrès The Liver Meeting 2013 et publiés ultérieurement dans The New England Journal of Medicine. Zeuzem et ses collègues ont indiqué que le critère de RVS après un traitement par sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines était respecté chez 93 % des patients atteints d’une infection de génotype 2 et chez 85 % des patients atteints d’une infection de génotype 3 après 24 semaines de traitement. Les taux de réponse étaient de 91 % et 68 % chez les patients atteints du génotype 3 sans et avec cirrhose, respectivement. « Notamment, la majorité de ces patients avaient échoué à un traitement antérieur, et le sofosbuvir a pu produire une réponse virologique soutenue », a déclaré dans un communiqué de presse l’investigateur principal Stefan Zeuzem, MD, professeur de médecine et chef du département de médecine de l’hôpital universitaire Goethe de Francfort, en Allemagne.

Dans les régions où le sofosbuvir n’est pas disponible, l’interféron pégylé et la ribavirine continuent d’être la norme actuelle de soins pour les patients atteints du génotype

Options futures étudiées

Le sofosbuvir peut être une réponse pour améliorer le traitement des patients atteints du génotype 3, mais d’autres DAA et combinaisons montrent également une activité.

« D’autres régimes, utilisant principalement diverses combinaisons d’inhibiteurs de la polymérase NS5B, d’inhibiteurs de la NS5A et d’inhibiteurs de la protéase, sont en cours de développement et pourraient finalement trouver une utilisation dans le traitement du génotype 3 », a déclaré Everson.

La FDA devrait prendre une décision concernant l’approbation de la combinaison sans interféron du sofosbuvir et de l’inhibiteur de la NS5A ledipasvir (Gilead) chez les patients atteints du génotype 1 d’ici octobre. En ce qui concerne le génotype 3, les données de l’étude ELECTRON-2 en cours, présentées lors de la 49e réunion annuelle de l’Association européenne pour l’étude du foie en avril, ont montré une RVS 12 semaines après le traitement chez tous les patients naïfs de traitement atteints du génotype 3 qui ont reçu une combinaison fixe de sofosbuvir et de ledipasvir avec de la ribavirine ; le taux de RVS était de 64 % sans ribavirine. « Cette combinaison peut nécessiter une durée de 24 semaines ou l’ajout de ribavirine pour une activité optimale contre le génotype 3, en particulier pour les patients ayant déjà reçu un traitement et atteints de cirrhose », a déclaré Everson.

Un autre inhibiteur de la NS5A, le daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), a démontré une activité antivirale sur tous les génotypes du VHC, y compris le génotype 3. Everson a cité les données de Sulkowski et de ses collègues, qui ont étudié le sofosbuvir et le daclatasvir pendant 24 semaines. Les résultats ont indiqué une RVS de 89 %. « D’autres études sont en cours avec ce régime », a-t-il déclaré.

Les autres inhibiteurs de la NS5A à l’étude pour le génotype 3 comprennent le MK-8742 (Merck) et le GS-5816 (Gilead). Everson et ses collègues ont présenté des données à l’EASL 2014 montrant que le GS-5816 pourrait avoir une puissance accrue contre le génotype 3, a-t-il déclaré. Les résultats de la phase 2 ont démontré que le GS-5816 associé au sofosbuvir sans interféron ni ribavirine a permis d’obtenir une RVS chez 25 des 27 patients atteints du génotype 3, selon Everson.

« À l’avenir, l’association d’antiviraux directs pan-génotypiques est susceptible de raccourcir les traitements et de fournir les taux élevés attendus de réponse virale soutenue dans le génotype 3 comme nous l’avons fait dans le génotype 1 », a déclaré Lawitz.

Eric J. Lawitz

L’inhibiteur nucléosidique de la polymérase, la méricitabine, et l’inhibiteur de la cyclophiline, l’alisporivir, sont également à l’étude pour le traitement de l’infection par le génotype 3.

De plus, la communauté clinique pourrait avoir intérêt à se tourner vers la science fondamentale pour trouver des indices sur le traitement du génotype 3.

Firdaus et ses collègues ont rapporté dans PLoS One que des polymorphismes génétiques près du gène de l’interleukine 28B ont conduit à la clairance du VHC chez certains patients. Ils ont cherché à déterminer l’effet des rs12979860 et rs8099917, polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) de l’interleukine 28B, sur les populations de patients. Les données ont indiqué une association significative entre le rs12979860 et la RVS chez les patients présentant une infection de génotype 3. De plus, les chercheurs ont déterminé que l’allèle favorable CC/TT aux rs12979860 et rs8099917 était prédominant aux deux allèles. « CC, TT les deux marqueurs favorables aux SNP rs12979860 et rs8099917 sont fortement associés à une réponse virologique soutenue dans les populations infectées par le génotype 3 », ont conclu les chercheurs. « Cette information aidera les cliniciens à concevoir efficacement un régime de traitement basé sur la réponse. »

Dans une autre étude, Eslam et ses collègues ont examiné les SNP proches de la région de l’interféron lambda 3, ou IFNL3, à la lumière des associations avec la RVS dans l’infection par le génotype 1. Les résultats d’une analyse de régression logistique ont indiqué que les rs12979860 CC et rs8099917 TT prédisaient indépendamment la RVS.

Un environnement en évolution rapide

Les experts de HCV Next interrogés ont déclaré qu’ils gardaient espoir pour le traitement de l’infection par le génotype 3.

« La bonne nouvelle est que nous réalisons que le génotype 3 est différent et difficile et conduit à des associations de maladies plus progressives », a déclaré Lawitz. « On accorde plus d’attention au génotype 3, notamment dans le développement d’antiviraux directs pan-génotypiques qui sont aussi efficaces dans le génotype 3 que dans les autres génotypes du VHC.

Cependant, Lawitz a noté que les traitements « doivent continuer à être améliorés et optimisés.

« Le patient atteint d’une infection par le VHC de génotype 3 a de nombreuses raisons d’être optimiste », a déclaré Everson. – par Rob Volansky

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