L’activation de la protéine kinase C et le développement des complications diabétiques.

Abstract

Des études récentes ont identifié que l’activation de la protéine kinase C (PKC) et l’augmentation des niveaux de diacylglycérol (DAG) initiés par l’hyperglycémie sont associés à de nombreuses anomalies vasculaires dans les tissus rétiniens, rénaux et cardiovasculaires. Parmi les différentes isoformes de la PKC, les isoformes bêta et delta semblent être activées préférentiellement dans les vaisseaux des animaux diabétiques, bien que d’autres isoformes de la PKC soient également augmentées dans les glomérules rénaux et la rétine. Il a été démontré que l’activation de la PKC induite par le glucose augmente la production de matrice extracellulaire et de cytokines, accroît la contractilité, la perméabilité et la prolifération des cellules vasculaires, induit l’activation de la phospholipase A2 cytosolique et inhibe la Na+-K+-ATPase. La synthèse et la caractérisation d’un inhibiteur spécifique des isoformes de la PKC-bêta ont confirmé le rôle de l’activation de la PKC dans la médiation des effets hyperglycémiques sur les cellules vasculaires, comme décrit ci-dessus, et fournissent des preuves in vivo que l’activation de la PKC pourrait être responsable des anomalies hémodynamiques rétiniennes et rénales chez les animaux diabétiques. Des souris transgéniques surexprimant l’isoforme PKC-beta dans le myocarde ont développé une hypertrophie et une insuffisance cardiaques, ce qui étaye encore l’hypothèse selon laquelle l’activation de l’isoforme PKC-beta peut provoquer des dysfonctionnements vasculaires. Il est intéressant de noter que le stress oxydatif induit par l’hyperglycémie peut également médier les effets néfastes des isoformes PKC-beta par l’activation de la voie DAG-PKC, puisque le traitement avec le D-alpha-tocophérol a pu prévenir de nombreux dysfonctionnements vasculaires induits par le glucose et inhiber l’activation de DAG-PKC. Des études cliniques sont actuellement en cours pour déterminer si l’inhibition de la PKC-bêta peut prévenir les complications du diabète.