La metformine ne devrait pas être utilisée pour traiter le prédiabète

Le programme de prévention du diabète (DPP) a étudié l’effet d’une intervention intensive sur le mode de vie et de la metformine sur le développement du diabète dans une cohorte de personnes présentant un risque accru de diabète (appelé prédiabète). Après un suivi de 2,8 ans en moyenne, les personnes traitées à la metformine étaient 31 % moins nombreuses à développer un diabète que les personnes du groupe témoin (1). Quatre-vingt-six pour cent des membres des groupes metformine et placebo ont accepté d’être suivis et ont participé à l’étude DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study). Le placebo a été interrompu et la metformine (850 mg b.i.d.) a été démasquée et poursuivie. Les résultats du suivi sur 15 ans du groupe DPPOS traité par la metformine ont récemment montré que le développement du diabète était significativement moindre chez les participants présentant des concentrations initiales de glucose plasmatique à jeun (FPG) plus élevées (110-125 contre 100-109 mg/dL) (2), chez ceux présentant des taux d’A1C de 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) contre <6,0 %, et chez les femmes ayant des antécédents de diabète sucré gestationnel (2). Un éditorial d’accompagnement (3) invitait à débattre de la question de savoir si les personnes répondant aux critères du prédiabète devaient être traitées par la metformine. Étant donné que 33,9 % de la population de plus de 18 ans aux États-Unis, soit 84,1 millions de personnes, souffrent de prédiabète (4), l’utilisation de la metformine pour les traiter augmenterait considérablement les coûts des médicaments pour les payeurs ainsi que pour de nombreux individus. Cette Perspective plaidera contre une telle démarche.

Il est instructif de passer en revue l’historique du diagnostic du prédiabète. Avant 1979, il existait six critères différents pour diagnostiquer le diabète. Cette année-là, le National Diabetes Data Group (NDDG) a publié un seul ensemble de critères pour le diagnostic (FPG ≥140 mg/dL ou concentration de glucose sur 2 heures lors d’une épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale ≥200 mg/dL ) basé sur trois études prospectives chez des sujets ayant subi une HGPO de base et évalués pour une rétinopathie diabétique 3 à 8 ans plus tard (5). Ils ont également estimé que les personnes dont la valeur du glucose sur 2 heures était ≥140 à 199 mg/dL (7,8 à 11,0 mmol/L) présentaient une intolérance au glucose (IGT), ce qui indiquait un risque accru de développer un diabète. Aucun critère de FPG pour le diagnostic du prédiabète n’a été proposé.

Les critères de la NDDG pour le diagnostic du diabète n’étaient pas aussi sensibles. Bien que 95 % de toutes les personnes ayant une concentration de FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) avaient également une concentration de glucose sur 2 heures ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) lors de l’HGPO, ce niveau de concordance n’a pas été observé avec toutes les personnes ayant une concentration de glucose sur 2 heures ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Seulement un quart à la moitié de ces personnes avaient également un GFP ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). L’American Diabetes Association (ADA) a réuni un comité d’experts pour remédier à ce déséquilibre (7). Sur la base d’une analyse par le comité d’experts de la troisième enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES III) et de plusieurs autres études publiées, le nouveau critère de GFP pour le diagnostic du diabète a été fixé à ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), ce qui a donné la même prévalence du diabète qu’une valeur de glucose sur 2 heures lors de l’HGPO de ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). En l’absence d’études définissant une concentration normale de FPG, la valeur normale de glucose souvent déclarée de <110 mg/dL (6,1 mmol/L) utilisée par les laboratoires cliniques a été adoptée. La fourchette de FPG de 110 à 125 mg/dL (6,1 à 6,9 mmol/L) a été qualifiée d’anomalie de la glycémie à jeun (IFG) et s’est jointe à l’IGT pour diagnostiquer le prédiabète.

Cependant, là encore, il y a eu un déséquilibre. Beaucoup moins de personnes ayant un IFG ont ensuite développé un diabète par rapport à celles qui avaient un IGT. L’ADA a convoqué une autre réunion du comité d’experts pour aborder cette question (8,9). Ils ont analysé quatre populations et déterminé que l’abaissement du critère IFG à 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) réduirait considérablement l’écart prédictif entre l’IGT et l’IFG pour le développement ultérieur du diabète.

En 2008, un groupe d’experts invités (IEP) a recommandé que le diabète puisse être diagnostiqué par un taux d’A1C ≥6,5 % (48 mmol/mol) et a également suggéré que les valeurs de 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) nécessitaient un suivi et des tests étroits (10). En réponse, l’ADA, l’Association européenne pour l’étude du diabète et la Fédération internationale du diabète ont nommé un comité international d’experts qui s’est dit d’accord avec le groupe d’experts invité concernant le diagnostic du diabète (si le taux d’A1C était confirmé) (11). Cependant, ce comité a également estimé qu’en raison du continuum progressif du risque d’augmentation de la glycémie en dessous des niveaux de diagnostic du diabète pour le développement ultérieur du diabète, il était inapproprié de définir un groupe de risque spécifique de prédiabète. L’ADA a par la suite adopté le niveau d’A1C recommandé pour le diagnostic du diabète, mais a également inclus un critère d’A1C de 5,7-6,4 % (39-46 mmol/mol) pour le prédiabète (12). La limite inférieure du critère de prédiabète était basée sur la modélisation du risque composite estimé de développer un diabète et une maladie cardiovasculaire (MCV) à l’aide des données transversales de l’enquête NHANES 2005-2006 (13). Cependant, la glycémie du prédiabète n’est pas associée de manière indépendante aux MCV (14-21). En outre, chez les personnes victimes d’un syndrome coronarien aigu, les résultats (durée du séjour à l’hôpital, taux de réadmission à 28 jours, œdème pulmonaire aigu, syndrome coronarien aigu récurrent à 12 mois ou mortalité) ne diffèrent pas entre les personnes prédiabétiques (A1C 5,7-6,4 %) et celles dont le taux d’A1C est <5,7 % (39 mmol/mol) (22). L’association entre le prédiabète et les MCV est plutôt due aux autres facteurs de risque de MCV que présentent également les personnes répondant aux critères glycémiques du prédiabète. Le fait de restreindre la modélisation au seul risque de développer un diabète pourrait avoir influencé le critère A1C du prédiabète.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a accepté le critère IFG de l’ADA de 1997, soit une glycémie de 110 à 125 mg/dL (6,1 à 6,9 mmol/L) pour le prédiabète (23), mais pas le critère IFG de l’ADA de 2003, soit une glycémie de 100 à 125 mg/dL (5,6 à 6,9 mmol/L) (24). En ce qui concerne les critères A1C, l’OMS a adopté le critère A1C de l’ADA de ≥6,5 % (48 mmol/mol) pour le diagnostic du diabète (s’il est confirmé) mais a déclaré que les preuves étaient insuffisantes pour décider des valeurs A1C <6,5 % (48 mmol/mol) (25).

Les Lignes directrices de pratique clinique 2018 de Diabète Canada ont recommandé comme critères de prédiabète des concentrations d’IFG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) ou des taux d’A1C de 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) (26).

Bien que de nombreuses études aient montré que la glycémie n’est pas un facteur de risque indépendant de MCV (14-21), elle l’est certainement pour le développement du diabète. Cependant, il n’y a pas de seuil évident ; le risque commence à augmenter à partir de concentrations de FPG de 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) et progresse de manière curviligne (27-29). Par exemple, le risque associé au critère IFG de l’OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) est de 2,1 à 11,3 fois plus élevé que celui associé à la limite inférieure du critère IFG de l’ADA de 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). De même, le risque avec le critère A1C IEP de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) est 2,0- à 6,5 fois plus élevé qu’avec la borne inférieure du critère ADA A1C de 5,7-5,9% (39-41 mmol/mol) (14,31).

Des affirmations ont été faites selon lesquelles le traitement des personnes atteintes de prédiabète avec des médicaments antihyperglycémiques (metformine, thiazolidinediones , inhibiteurs de l’α-glucosidase, agonistes du glucagon-like peptide 1, insuline basale) a retardé ou même empêché le développement du diabète. Il s’agit là d’une mauvaise interprétation de la situation. Ces médicaments ont simplement traité un niveau de glycémie inférieur aux critères de diagnostic du diabète, retardant son augmentation jusqu’au niveau auquel un diagnostic de diabète serait posé. Après l’arrêt de ces médicaments, la prévalence du diabète chez les personnes traitées reflétait celle du groupe placebo.

Un argument a été avancé : la différence entre le groupe placebo et le groupe metformine dans le DPP n’a diminué de 31 % à 25 % qu’une à deux semaines (11 jours en moyenne) après l’arrêt de la metformine (une période de temps qui englobe plus de cinq demi-vies du médicament), ce qui indique que la metformine a provoqué un changement fondamental et durable dans la physiopathologie du prédiabète (32). Cependant, la durée d’action d’un médicament est beaucoup plus liée à ses effets biologiques tissulaires qu’à la pharmacocinétique de sa concentration dans le sang. Il est bien établi qu’il faut 2 à 4 semaines pour que la metformine et les sulfonylurées exercent leurs effets maximaux au début du traitement (33-35). Bien que l’auteur n’ait pas pu trouver d’études examinant l’évolution dans le temps de la disparition de l’effet de la metformine, il faut 2 à 4 semaines pour que l’effet d’une sulfonylurée (tolazamide) se dissipe complètement (33). Le fait qu’au cours de la période de 1 à 2 semaines pendant laquelle la metformine a été interrompue, 64 % de plus de sujets qui avaient reçu de la metformine ont développé un diabète que ceux qui avaient reçu un placebo (32) et que dans le DPPOS, l’incidence du développement du diabète était similaire dans les trois groupes initiaux du DPP (36) suggère fortement que la metformine ne change pas fondamentalement la pathophysiologie du prédiabète

Troglitazone, une TZD qui a été retirée du marché en raison de sa toxicité hépatique, a été utilisée pendant une moyenne de 0.9 ans en moyenne dans le DPP (37). Pendant cette période, l’incidence du diabète a été réduite de 75 % par rapport au placebo, mais l’incidence était identique à celle du placebo après l’arrêt de la troglitazone. Dans l’étude DREAM (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), dans laquelle la rosiglitazone était le TZD, 60 % moins de personnes ont développé un diabète par rapport au groupe placebo (38). Chez les personnes qui n’avaient pas développé de diabète pendant la période d’intervention, le taux de développement du diabète était le même dans les deux groupes pendant la période d’élimination de 2 à 3 mois après l’arrêt de la rosiglitazone et du placebo (39) et 1,6 an plus tard (40). L’étude Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) a comparé des personnes présentant des facteurs de risque de MCV qui avaient également un IFG, un IGT ou un diabète de type 2 précoce et qui ont reçu soit de l’insuline glargine, soit un placebo (41). Chez les personnes qui n’avaient pas de diabète au départ, 30 % et 35 % ont développé un diabète dans les groupes glargine et placebo, respectivement, environ 3 mois après la fin de l’étude. Les anomalies physiopathologiques de résistance à l’insuline et de dysfonctionnement progressif des cellules β qui caractérisent le prédiabète n’ont pas été fondamentalement modifiées par ces traitements médicamenteux (42,43), ce qui explique l’absence d’effets à long terme lorsque ces médicaments ont été arrêtés (44).

Pour autant, faut-il proposer un traitement par metformine aux personnes dont les paramètres glycémiques sont proches du diagnostic de diabète, c’est-à-dire , ceux qui présentent un IGT ou dont la GFP répond au critère IFG de l’OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) ou au critère A1C de l’IEP de 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) ? Il y a trois arguments contre cela. Premièrement, environ deux tiers des personnes atteintes de prédiabète ne développent pas de diabète, même après de nombreuses années. Dans le bras placebo du DPPOS, 65 % des participants n’avaient pas développé de diabète 5,7 ans après la fin du DPP (45). Dans l’étude Framingham Offspring, 69 % de la cohorte présentant un prédiabète n’avait pas développé de diabète 27 à 30 ans plus tard (46). Chez les personnes âgées de >60 ans atteintes de prédiabète qui ont été suivies pendant 12 ans dans le cadre de l’étude nationale suédoise sur le vieillissement (47), 23 % sont décédées et 13 % ont développé un diabète. Même si toutes les personnes décédées avaient développé un diabète avant de le faire (hautement improbable), il resterait 64% qui n’ont pas développé de diabète.

Deuxièmement, environ un tiers des personnes atteintes de prédiabète retrouvent une régulation normale du glucose (RNG). Dans l’étude DREAM, 30 % des participants du bras placebo sont revenus à la NGR au cours des 3,0 années de l’étude (38). Après la fin de l’étude, le pourcentage de participants ayant retrouvé une régulation normale du glucose 1,6 an plus tard était de 38 % dans le groupe placebo et de 42 % dans le groupe rosiglitazone (40). Dans l’étude DPPOS, 24 % des personnes du groupe placebo sont redevenues NGR 5,7 ans après la fin de l’étude DPP (45). Dans une population coréenne, 36 % des personnes atteintes de prédiabète sont redevenues NGR dans les 10 ans (48). Même dans la population plus âgée de l’étude nationale suédoise sur le vieillissement, 23 % sont redevenus des RNG (47). On ne sait pas combien des 23 % qui sont décédés ont pu retourner au RNG. Dans l’étude de cohorte Whitehall II (49), dans laquelle les critères de l’ADA ont été utilisés pour diagnostiquer le prédiabète, parmi les personnes présentant un IFG ou un IGT ou diagnostiquées avec des taux d’A1C, 45 %, 37 % et 17 %, respectivement, sont retournées au RNG en 5 ans. Enfin, dans une revue systémique de la base de données Cochrane portant sur 47 études sur le prédiabète, le retour au RNG variait de 33 % à 59 % dans les 1 à 5 années de suivi et de 17 % à 42 % dans les 6 à 11 années de suivi (50).

Troisièmement, comme décrit précédemment, les critères diagnostiques du diabète ont été sélectionnés parce que le risque de complications microvasculaires augmentait au-delà de ce niveau de glycémie. La metformine, le médicament initial préféré pour traiter les patients diabétiques, est commencée pour abaisser la glycémie à des niveaux qui ne sont pas associés à ce risque. Cinq études (51-55) ont montré que le développement ou la progression de la rétinopathie et de la microalbuminurie sur une période de 6 à 10 ans était presque nul si le taux d’A1C était maintenu en dessous de 7,0 % (53 mmol/mol). Ainsi, étant donné que les deux tiers des personnes atteintes de prédiabète ne développent pas de diabète pendant de nombreuses années (45-47) et que chez environ un tiers d’entre elles, la glycémie revient à la normale (40,45,47-50), pourquoi prescrire à des personnes qui ne sont pas à risque de complications microvasculaires du diabète lorsque le prédiabète est diagnostiqué un médicament (probablement pour le reste de leur vie) qui n’a aucun avantage immédiat, si ce n’est celui d’abaisser la glycémie du sous-diabète à des niveaux encore plus bas ? Les auteurs de l’examen systémique de la base de données Cochrane (50) ont également conclu que « les praticiens devraient être prudents quant aux implications potentielles de toute intervention active pour les personnes « diagnostiquées » avec… »

Cette perspective n’argumente pas contre le bénéfice de retarder le développement du diabète. Il souligne plutôt que le bénéfice du retard obtenu grâce à un médicament doit être mis en balance avec les effets indésirables potentiels du médicament, son coût et le fait important qu’un grand nombre de personnes ayant reçu un diagnostic de prédiabète ne développeront pas de diabète et que la metformine ne leur serait d’aucune utilité. L’argument est que les interventions sur le mode de vie, en particulier la perte de poids chez les personnes en surpoids et obèses, devraient être poursuivies plutôt que l’utilisation d’un médicament.

Il semble plus prudent d’identifier les individus présentant le plus grand risque de développer un diabète – c’est-à-dire, ceux qui remplissent le critère FPG de l’OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) ou ceux qui remplissent le critère A1C de l’IEP de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) ou les femmes ayant des antécédents de diabète sucré gestationnel – afin de les suivre de près et d’introduire immédiatement la metformine lorsque leur glycémie remplit les critères du diabète (si cela est confirmé). Entre-temps, ces personnes devraient recevoir des conseils intensifs sur les interventions liées au mode de vie afin de réduire le risque de développer un diabète, et les facteurs de risque de MCV devraient être traités de manière agressive. Bien que l’ADA (56) et l’Endocrine Society (57) recommandent la metformine pour le traitement du prédiabète, apparemment, la plupart des cliniciens sont d’accord avec les points de vue décrits ci-dessus, car actuellement, seulement 1 à 4% des personnes atteintes de prédiabète reçoivent de la metformine (58,59).

• © 2020 par l’American Diabetes Association

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