Coût-efficacité de l’anastrozole, en comparaison avec le tamoxifène, dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce au Brésil

ARTIGO ORIGINAL

Coût-efficacité de l’anastrozole, en comparaison avec le tamoxifène, dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce au Brésil

Custo-efetividade do anastrozol em comparação com tamoxifeno no tratamento adjuvante do câncer de mama precoce no Brasil

Marcelo FonsecaI, * ; Gabriela T B AraújoII ; Everardo D. SaadIII

IMestrado – Gerente Médico e Operacional do Núcleo de Gestão de Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP
IIDiretora administrativa Axia.Bio Consultoria Econômica, São Paulo, SP
IIIMédico e diretor da Dendrix Ltda, São Paulo, SP

SUMMARY

OBJECTIF : Le cancer du sein, un type de cancer de premier plan dans de nombreux pays en développement, est la tumeur non cutanée la plus fréquente au Brésil. L’hormonothérapie est la norme de soins dans le traitement adjuvant de la maladie à un stade précoce, à récepteurs hormonaux positifs, et tant le tamoxifène que les inhibiteurs d’aromatase de troisième génération sont des options chez les femmes ménopausées. Le rapport coût-efficacité comparatif des différentes stratégies de traitement présente un intérêt considérable dans les sociétés confrontées à des ressources limitées.
MODES : Dans une tentative de comparaison du rapport coût-efficacité d’un traitement initial par tamoxifène ou anastrozole, les résultats médicaux et économiques dans une cohorte hypothétique de femmes ménopausées de 64 ans, ont été analysés en considérant le système de santé brésilien en 2005, la perspective primaire du secteur privé et un horizon de vie. Les données de l’essai ATAC, la modélisation de Markov, un panel Delphi modifié et le microcosting (en R$ brésilien) ont été utilisés pour estimer les coûts et l’efficacité des deux stratégies initiales.
RESULTATS : Le modèle a estimé un gain de 0,55 années de vie actualisées pour les patientes recevant l’anastrozole, par rapport à celles traitées par tamoxifène. Avec un coût incrémental de 15 141,15 R$, le modèle a estimé que le rapport coût-efficacité de l’anastrozole, par rapport au tamoxifène, était de 27 326,80 R$. Les simulations de Monte Carlo ont montré qu’environ 50% des cas se situaient en dessous du seuil de R$ 29 229,00 par année de vie gagnée, recommandé par l’Organisation mondiale de la santé pour le Brésil.
CONCLUSION : On a conclu que l’anastrozole initial est une option rentable par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs.

Mots clés : Inhibiteurs de l’aromatase. Anastrozole. Tumeurs du sein. Analyse coûts-avantages. Technique Delphi. Chaînes de Markov. Tamoxifène.

RESUMO

OBJETIVO : O câncer de mama, o mais comum em vários países desenvolvidos, é o tumor não cutâneo mais frequente no Brasil. L’hormonothérapie est le traitement adjuvant standard pour les stades précoces de la maladie à récepteurs hormonaux positifs. Le tamoxifène et les inhibiteurs d’aromatase de troisième génération sont des options pour les femmes ménopausées. La comparaison du rapport coût-efficacité de différents traitements présente un grand intérêt dans les sociétés où les ressources sont limitées.
MODES : Pour comparer le rapport coût-efficacité des traitements par tamoxifène ou anastrozole, nous avons analysé les résultats médicaux et économiques dans une cohorte hypothétique de femmes âgées de 64 ans, en considérant le système de santé brésilien en 2005, du point de vue du secteur privé et de l’horizon temporel d’une vie. Nous avons utilisé les données de l’étude ATAC, un modèle de Markov, un panel Delphi modifié et un micro-costing (en R$ réels) pour estimer les coûts et l’efficacité des deux stratégies.
RESULTATS : Le modèle a estimé un gain de 0,55 années de vie actualisées pour les patientes recevant l’anastrozole par rapport à celles traitées par tamoxifène. Avec un coût marginal de 15 141,15 R$, le modèle a estimé que le rapport coût-efficacité de l’anastrozole par rapport au tamoxifène était de 27 326,80 R$. Les simulations de Monte Carlo ont montré qu’environ 50 % des cas étaient inférieurs au seuil de 29 229,00 R$ par année de vie gagnée, qui est celui recommandé par l’Organisation mondiale de la santé pour le Brésil.
CONCLUSION : Nous concluons que l’anastrozole est une option rentable par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce chez les femmes ménopausées positives aux récepteurs hormonaux.

Unités : Inhibiteurs d’aromatase. Anastrozole. Tumeurs du sein. Évaluation du rapport coût-efficacité. Technique Delphi. Chaînes de Markov. Tamoxifène.

INTRODUCTION

Le cancer du sein est le type de tumeur non cutanée le plus fréquent au Brésil, où il représente environ 50 000 nouveaux cas chaque année1. C’est également l’un des principaux types de cancer dans de nombreux autres pays en développement, et il est considéré comme un problème de santé publique2. Un rapport récent suggère que l’incidence du cancer du sein diminue aux États-Unis3, mais cela est peu probable dans les pays en développement, où l’adoption d’un régime alimentaire occidental et l’utilisation croissante de la mammographie favorisent l’incidence ou le taux de détection de cette maladie4.

Les tumeurs du sein expriment des récepteurs hormonaux chez environ 75% des patientes diagnostiquées après la ménopause5,6. Ces femmes représentent environ les trois quarts des patientes atteintes d’un cancer du sein au moment du diagnostic7. Dans ces cas, l’hormonothérapie est considérée comme une norme de soins dans le traitement adjuvant de la maladie au stade précoce. Pendant près de deux décennies, l’antioestrogène tamoxifène a été considéré comme l’hormonothérapie standard dans le traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce8. Plus récemment, les inhibiteurs de l’aromatase de troisième génération, notamment l’anastrozole, l’exémestane et le létrozole, ont amélioré les taux de survie sans maladie, par rapport à un traitement de 5 ans avec le tamoxifène9.

L’utilisation initiale de l’anastrozole pendant 5 ans a été approuvée aux Etats-Unis en 2002, sur la base des résultats de l’essai Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)10. Dans l’essai ATAC, l’anastrozole a donné lieu à une survie sans maladie statistiquement significative plus longue que le tamoxifène ou l’association des deux agents. De plus, l’anastrozole a réduit de façon significative l’incidence du cancer du sein contra latéral. Après un suivi médian de 68 mois, la réduction du risque relatif de récidive, de nouveau cancer du sein primaire ou de décès toutes causes confondues produite par l’anastrozole, par rapport au tamoxifène, était de 17 % chez les patientes présentant des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs ; dans ce même groupe, la réduction du risque relatif de récidive ou de nouveau cancer du sein primaire était de 26 %11.

Compte tenu de la supériorité du traitement initial par un inhibiteur de l’aromatase, par rapport au tamoxifène10,12, le rapport coût-efficacité de ces deux agents est intéressant, surtout dans les sociétés aux ressources limitées. Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer le rapport coût-efficacité de l’anastrozole, par rapport au tamoxifène, dans le traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce au Brésil. En outre, des mesures en termes d’années de vie gagnées avec l’utilisation de l’anastrozole, ont également été effectuées.

Méthodes

Développement du modèle

Nous avons utilisé une cohorte hypothétique de femmes ménopausées de 64 ans subissant une chirurgie définitive pour un traitement local du cancer du sein précoce. Ces patientes hypothétiques ont été supposées être similaires à celles de l’essai ATAC. Le cadre de l’étude est le système de santé brésilien en 2005, avec comme perspective principale le secteur privé de la santé (compagnies d’assurance, plans de santé, organisations de maintien de la santé et coopératives de santé), et avec l’horizon de toute une vie. Nous avons obtenu des données de la littérature médicale, y compris l’essai ATAC10, 11 , les prix officiels publiés pour les médicaments13, les procédures14 et les fournitures hospitalières15 au Brésil, et les statistiques démographiques nationales16. Les informations sur les modèles locaux de soins pour le cancer du sein, les complications et les coûts ont été obtenues à l’aide d’un panel Delphi modifié, une méthode couramment utilisée dans les études pharmacoéconomiques17.

Un modèle de Markov a été développé reflétant l’histoire naturelle du cancer du sein après une chirurgie locale potentiellement curative. Les modèles de Markov sont utilisés pour représenter les transitions possibles des patients d’un état de santé discret à un autre dans l’un d’un nombre fini d’états. Ces modèles sont utiles lorsque les risques sont continus dans le temps, lorsque le moment des événements est important et lorsque les événements peuvent se produire plus d’une fois. Les états de santé utilisés dans le modèle étaient les suivants : (1) vivant et en bonne santé, (2) récidive locorégionale ou (3) récidive à distance, (4) événement indésirable dû au traitement adjuvant, (5) nécessité de changer de traitement après un événement indésirable, (6) décès dû au cancer du sein et (7) décès d’autres causes. Le modèle a été utilisé pour simuler deux cohortes de patientes commençant un traitement adjuvant, l’une recevant de l’anastrozole (1 mg par jour pendant les 5 ans prévus), et l’autre recevant du tamoxifène (20 mg par jour pendant les 5 ans prévus). Afin de compenser l’incertitude des paramètres du modèle, nous avons réalisé dix mille interactions de Monte Carlo, avec des variations de tous les paramètres.

États de santé et coûts

Le modèle a supposé que toutes les patientes recevront un traitement adjuvant (anastrozole ou tamoxifène), et que chaque année les patientes transiteront entre les états de santé précédemment décrits. Les patients ont commencé dans l’état de santé « vivant et bien portant ». Le modèle a pris en compte les transitions possibles de cet état vers ceux impliquant une récidive et un décès d’autres causes, le cancer du sein contra-latéral étant considéré comme une récidive locorégionale. Le modèle a supposé qu’après des récidives locorégionales ou à distance, aucun patient ne retournerait à l’état « vivant et bien portant », étant donné que certaines études suggèrent que l’issue du patient n’est pas affectée par un traitement de sauvetage local18, et que seule une minorité de patients présentant une récidive locale après une mastectomie19 ou une chirurgie conservatrice20 ont une survie prolongée. Les patientes décédées au cours de la simulation n’ont pas effectué d’autres transitions.

La micro-costing a été utilisée pour évaluer l’utilisation des ressources et le coût des états cliniques distincts (tableau 1). Les coûts ont été calculés en reais brésiliens (R$, 1,00 R$ équivalant approximativement à 0,40 USD) en utilisant un taux d’actualisation de 3 %, et en effectuant des analyses de sensibilité pour les résultats économiques en faisant varier les taux d’actualisation de 1,5 % à 5 %, étant donné l’incertitude inhérente aux données cliniques et économiques. Les rapports coût-efficacité différentiels sont rapportés pour l’horizon de vie.

Probabilités

Les probabilités d’événements indésirables étaient celles observées dans l’essai ATAC11. Les probabilités de récidive ont été dérivées de la courbe du délai de récidive de l’essai ATAC, avec une réduction de 26 % chez les femmes atteintes de tumeurs à récepteurs hormonaux positifs utilisant l’anastrozole, par rapport au tamoxifène11. Le modèle a attribué des probabilités de récidives locorégionales et à distance dans chaque groupe en utilisant les données de l’essai ATAC, en supposant un modèle constant tout au long de la simulation. Ces probabilités étaient de 34,16 % et 65,83 % pour les récidives locorégionales et à distance, respectivement, dans le groupe anastrozole, et de 40,11 % et 59,89 % pour les récidives locorégionales et à distance, respectivement, dans le groupe tamoxifène10. Les résultats ont été simulés en termes de récidive après la période de suivi initiale de l’essai, en supposant que le bénéfice de l’anastrozole adjuvant durerait toute la vie de la patiente. Pour atteindre un tel objectif, une fonction exponentielle ajustée pour extrapoler la courbe originale, comme le montre la figure 1, a été utilisée.

Après une récidive, la probabilité de décès a été influencée par l’intervalle initial sans maladie18,19,21,22. Comme une récidive précoce est généralement synonyme de pronostic plus défavorable, les probabilités annuelles de maladie à distance et de décès dans le modèle étaient plus élevées au cours des cinq premières années, par rapport aux années suivantes. Pour le décès par cancer du sein, les probabilités annuelles étaient de 0,50 la première année, 0,41 la deuxième, 0,32 les troisième, quatrième et cinquième années et 0,22 à partir de la sixième année23. Les probabilités annuelles de maladie à distance après récidive locale sont issues de la courbe présentée par Kamby et Sengelov24. Enfin, la probabilité annuelle de décès d’autres causes a été obtenue à partir des statistiques vitales brésiliennes de 200116.

RESULTATS

Efficacité

En considérant un horizon de vie, le traitement adjuvant par tamoxifène a permis de gagner 14,39 années de vie actualisées. Avec l’utilisation de l’anastrozole, il y avait un gain supplémentaire de 0,55 années de vie actualisées, ce qui donne 14,94 années de vie actualisées gagnées. Le taux d’actualisation utilisé pour les conséquences était de 1,5 %.

Coûts

Le coût moyen à vie, actualisé à 3%, était de 47 565,45 R$ pour une patiente recevant l’anastrozole, et de 32 424,30 R$ pour une patiente recevant le tamoxifène. Pour les patientes recevant de l’anastrozole, environ 49 % du coût était dû au médicament lui-même. En revanche, pour les patientes recevant du tamoxifène, près de 46% des dépenses étaient liées au traitement des récidives. Le modèle prévoit que ces patientes dépensent 17 % de plus pour le traitement des récidives, par rapport aux patientes recevant de l’anastrozole. Cependant, il est prédit que les patientes recevant de l’anastrozole dépensent, en moyenne, 15% de ressources supplémentaires en cas de rémission de la maladie après le traitement, par rapport à celles recevant du tamoxifène.

Les coûts liés aux états de santé « récidive locorégionale », « récidive à distance » et « décès » sont plus élevés dans le groupe de patientes traitées par tamoxifène, alors que le coût pendant l’état « vivant et bien portant » est plus élevé pour l’anastrozole.

Coût-efficacité

Lors de la simulation impliquant l’horizon de vie, en considérant le gain de 0,55 années de vie actualisées pour les patientes recevant l’anastrozole par rapport à celles recevant le tamoxifène, et avec un coût incrémental de 15 141,15 R$, le modèle a estimé que le coût-efficacité de l’anastrozole, par rapport au tamoxifène, était de 27 326,80 R$ (tableau 2). Plusieurs analyses de sensibilité univariées ont été effectuées (données non présentées). Le modèle était sensible au coût du traitement adjuvant et à la probabilité d’interrompre le traitement adjuvant par l’anastrozole. En ce qui concerne le tamoxifène, le modèle était sensible au coût de la maladie métastatique, à la probabilité de métastase et à la probabilité d’interruption du traitement adjuvant par le tamoxifène. La figure 2 présente les résultats de dix mille simulations de Monte Carlo pour les résultats du rapport coût-efficacité. La ligne indique le seuil de 29 229,00 R$ par année de vie gagnée, environ 50 % des simulations étant inférieures à ce seuil.

DISCUSSION

La réalisation d’un modèle analytique décisionnel considérant le contexte brésilien est en effet nécessaire car les décideurs en matière de soins de santé, principalement les détenteurs de budget, doivent prendre des décisions concernant le remboursement et l’inclusion de médicaments ou d’interventions donnés dans les cadres thérapeutiques. Un modèle d’analyse décisionnelle prenant en compte le scénario brésilien est également nécessaire, car la transférabilité des résultats coût-efficacité d’autres pays fait encore l’objet de recherches, peut être potentiellement trompeuse et aboutir à une utilisation inefficace des rares ressources de santé. Les données cliniques, en revanche, sont susceptibles d’être, pour la plupart, cohérentes entre les populations de différents pays, et les résultats cliniques peuvent donc largement être extrapolés au-delà des frontières nationales25. En fait, dans ce modèle, on a supposé que les femmes brésiliennes atteintes d’un cancer du sein précoce sont semblables à celles étudiées dans l’essai ATAC. Une fois encore, les données actuelles suggèrent que l’effet du traitement et la réduction du risque relatif peuvent être plus généralisables que les prix, les modèles de pratique clinique et l’utilisation des ressources26. En fait, les approches qui ont été utilisées pour la transférabilité indiquent que, au minimum, il est nécessaire de substituer les données sur les modèles de pratique ainsi que les données sur les coûts unitaires en fonction du pays26. Afin d’identifier les modèles de pratique clinique brésiliens et l’utilisation des ressources, un panel Delphi modifié a été réalisé avec des spécialistes brésiliens, et les résultats ont été utilisés dans le processus de micro-costing.

Au vu des derniers résultats ATAC27, on peut affirmer que jusqu’au 108ème mois, ce modèle a pu prédire de manière adéquate le schéma de survie sans maladie dans cette population simulée. Cela peut être observé en comparant la différence absolue en pourcentage entre les patientes sous tamoxifène et sous anastrozole qui ont une maladie récurrente au 108e mois dans l’essai ATAC et dans ce modèle : 4,1 %27 et 4,0 %, respectivement. En outre, l’incertitude entourant les données cliniques et économiques a été évaluée dans cette étude au moyen d’une analyse de sensibilité probabiliste (simulation de Monte Carlo).

Dans de nombreux pays développés, des seuils acceptables de coût-efficacité ont été définis pour la planification des politiques de santé. Cependant, aucune définition de ce type n’est disponible au Brésil, un pays en développement confronté à des ressources limitées en matière de soins de santé. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a proposé un seuil de rentabilité acceptable, inférieur à trois fois le produit intérieur brut (PIB) par habitant28. Au Brésil, où le PIB annuel par habitant est actuellement de 9 743,00 R$29, une intervention dont le rapport coût-efficacité atteint 29 229,00 R$ peut donc être considérée comme rentable selon les normes de l’OMS. Ce modèle a estimé que le rapport coût-efficacité à vie du traitement adjuvant par anastrozole, par rapport au tamoxifène, est de 27 326,80 R$, si l’on considère une patiente ménopausée de 64 ans atteinte d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs.

Plusieurs autres modèles de coût-efficacité pour la comparaison entre le traitement adjuvant par anastrozole ou tamoxifène ont été publiés. Hillner a réalisé un modèle de simulation informatique évaluant les résultats des femmes de 64 ans atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs et traitées par anastrozole ou tamoxifène en adjuvant pendant 5 ans, en utilisant les données de l’essai ATAC30. Son modèle prévoyait que l’anastrozole adjuvant entraînerait des améliorations de la survie sans maladie de 2,9 et 5,3 mois après 12 et 20 ans, respectivement. En termes de survie globale, ces améliorations seraient de 0,9 mois et de 2,0 mois, respectivement, ce qui se traduit par un rapport coût-efficacité différentiel inférieur à 100 000 R$ par année de vie après 12 ans. En outre, l’inclusion de pondérations de la qualité de vie pour les résultats non fatals favorisait modestement l’anastrozole à court terme ; à long terme, toutefois, un risque accru de fracture de la hanche lié à l’utilisation de l’anastrozole réduirait cet avantage. Ils ont conclu que, d’un point de vue sociétal, la femme moyenne bénéficiera d’un avantage global à vie de l’utilisation adjuvante de l’anastrozole, le coût différentiel de cet avantage étant proche de la limite supérieure de la fourchette des coûts différentiels arbitrairement acceptés en Amérique du Nord31. Une deuxième analyse menée aux États-Unis, au nom du groupe de trialistes ATAC, a conclu que l’anastrozole administré d’emblée est une alternative rentable au tamoxifène pour le traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce à récepteurs d’œstrogènes positifs32.

Rochhi et Verma ont réalisé une analyse économique comparant l’anastrozole et le tamoxifène dans le traitement adjuvant des patientes ménopausées positives aux récepteurs hormonaux et atteintes d’un cancer du sein précoce, en utilisant la patiente type de l’essai ATAC sur un horizon de vie et la perspective des soins de santé publics canadiens33. Dans cette étude, l’utilisation des ressources a été tirée de Statistique Canada, complétée par un groupe d’experts. Selon leur modèle, les patientes traitées par l’anastrozole ont encouru des coûts de traitement supplémentaires, par rapport aux patientes recevant du tamoxifène, mais ces coûts ont été partiellement compensés par la réduction des récidives du cancer du sein. Les patientes traitées par l’anastrozole devaient connaître une réduction absolue de 5,6 % du risque de première récidive du cancer du sein et de 2,8 % du risque de décès par cancer du sein. Cela correspondait à 30 000,00 dollars canadiens par année de vie gagnée et à 28 000,00 dollars canadiens par année de vie gagnée ajustée à la qualité. Les auteurs ont conclu que le traitement par anastrozole est efficace et rentable comme traitement adjuvant initial dans cette population de patientes, par rapport au tamoxifène.

D’autres études ont évalué l’impact économique du traitement adjuvant par anastrozole, par rapport au tamoxifène, dans différents scénarios de soins de santé. L’anastrozole a été considéré comme rentable à long terme en Slovénie34 et en Belgique35 en tenant compte du point de vue des prestataires de soins de santé et du système de santé, respectivement. De plus, une deuxième étude canadienne utilisant la perspective du payeur direct a conclu que le traitement initial par l’anastrozole est une alternative rentable à 5 ans de tamoxifène36. De plus, en se basant sur les résultats de l’étude ATAC, et du point de vue du National Health Service du Royaume-Uni, Mansel et al. ont récemment montré que le rapport coût-efficacité différentiel estimé de l’anastrozole par rapport au tamoxifène était de 17 656 £ par QALY gagnée. Cette étude portait sur des contextes cliniques similaires à ceux des études susmentionnées, avec une probabilité supérieure à 90 % que le rapport coût-efficacité de l’anastrozole soit inférieur à 30 000 £ par QALY gagnée (le seuil britannique). Les résultats de cette étude étaient robustes pour tous les paramètres testés dans l’analyse de sensibilité37.

La rentabilité du traitement du cancer varie clairement à travers le spectre épidémiologique et économique globalement diversifié38. Malgré le fait que les nouvelles thérapies sont généralement plus coûteuses que les alternatives existantes, leurs prix ont tendance à diminuer au fil des années. En outre, la disponibilité de médicaments génériques peut réduire davantage les coûts de traitement. Les modèles tels que celui utilisé dans cette étude sont assez sensibles aux augmentations du prix des médicaments30. En corollaire, une diminution du rapport de prix entre l’anastrozole et le tamoxifène diminuera probablement le rapport coût-efficacité différentiel de l’anastrozole. Par ailleurs, le rapport coût-efficacité de tout traitement anticancéreux varie en fonction de l’espérance de vie du patient. Au Brésil, l’espérance de vie des femmes âgées de 64 ans est actuellement de 19,3 ans39.

CONCLUSION

Compte tenu de la supériorité clinique de l’anastrozole sur le tamoxifène10,11,27, et du rapport coût-efficacité différentiel acceptable de cette stratégie -montré dans plusieurs études30, 32-35 et confirmé dans celle-ci-, notre analyse suggère qu’un traitement initial par anastrozole pendant 5 ans pourrait être la stratégie adjuvante privilégiée pour les femmes brésiliennes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs.

Soutien financier :

AstraZeneca do Brasil

Conflit d’intérêt : aucun

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