Chlorure de vinyle

Chlorure de vinyle

Le chlorure de vinyle (VC) (monochloroéthylène) est un gaz incolore à l’odeur douce et sucrée. L’exposition professionnelle au VC a été associée à des maladies hépatiques tant malignes que bénignes. Cependant, la reconnaissance de l’hémangiosarcome lié au VC est peut-être l’événement sentinelle le plus important en hépatologie professionnelle. Ce premier rapport a eu lieu en 1974, lorsque Creech et Johnson ont décrit l’apparition d’une tumeur hépatique inhabituelle, l’hémangiosarcome, chez trois travailleurs d’une seule usine chimique B.F. Goodrich à Louisville, Kentucky.9 Cependant, le VC reste un agent hépatotoxique pertinent, et les nouvelles données suggèrent que ce problème pourrait représenter plus qu’une curiosité historique. La production de VC a récemment été estimée à 27 millions de tonnes métriques par an, pour une valeur de 19 milliards de dollars américains. Le VC est le plus souvent polymérisé en polychlorure de vinyle (PVC), un plastique omniprésent. À ce jour, plus de 80 000 travailleurs américains de l’industrie chimique ont été exposés au VC. En plus de son utilisation dans le PVC, le VC est actuellement utilisé pour synthétiser des solvants chlorés. Avant d’être interdit par la Commission de sécurité des produits de consommation, le VC a été utilisé comme propulseur d’aérosol dans des produits de consommation ménagers tels que la laque pour cheveux, de 1962 à 1974 environ.10 En outre, le VC a été identifié comme un produit de dégradation des solvants et il est présent dans les lixiviats des décharges, où il met potentiellement en danger les populations environnantes. L’exposition se fait généralement par voie cutanée et par inhalation.

Le VC est répertorié comme cancérogène humain de classe 1 (certain) par le CIRC. Parmi les maladies malignes du foie associées à l’exposition au VC, l’hémangiosarcome (Fig. 27-1), une tumeur vasculaire censée provenir des cellules endothéliales sinusoïdales (SEC), a été classiquement décrite.

Cependant, le carcinome hépatocellulaire est devenu une préoccupation plus récente.6 Il est important de noter que l’éthanol semble être un facteur de risque fortement synergique à la fois pour la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire chez les travailleurs fortement exposés au VC.6 Bien que l’hémangiosarcome puisse se produire spontanément avec une certaine fréquence chez d’autres espèces de mammifères, il est exceptionnellement rare chez l’homme.11 A ce jour, l’hémangiosarcome hépatique s’est développé chez 25 travailleurs de B.F. Goodrich de l’usine de Louisville, et il s’agit probablement du plus grand groupe de cas isolé au monde.12 Tous les cas de Louisville jusqu’à présent provenaient d’un groupe d’environ 100 travailleurs chimiques hautement exposés et d’assistants qui entraient et nettoyaient manuellement les cuves de réacteurs discontinus en PVC (polys ou autoclaves). Ces travailleurs ont été exposés à des concentrations exceptionnellement élevées de VC et à des concentrations plus faibles d’environ 30 autres produits chimiques. Ces expositions au VC peuvent avoir été supérieures à 1000 ppm et se sont produites lors du grattage manuel et de l’écaillage des résines des parois du réacteur depuis le début des opérations de l’usine en 1942 jusqu’à la mise en œuvre de la limite moderne d’exposition au VC pondérée dans le temps de 1 ppm en 1975. Il est important de noter que l’hémangiosarcome hépatique n’est apparu que chez les travailleurs ayant subi une forte exposition cumulée au VC. Bien que le cancer ne se soit pas développé chez la majorité des travailleurs les plus exposés, leur risque reste élevé en raison d’une longue période de latence. Dans l’expérience de Louisville, l’hémangiosarcome a été diagnostiqué en moyenne 30,7 ± 12,2 ans après la première exposition au VC.12 De grandes études épidémiologiques portant sur plus de 10 000 travailleurs nord-américains et 12 000 travailleurs européens du VC ont confirmé une surmortalité par hémangiosarcome chez les travailleurs du VC.13,14 En accord avec les données de Louisville, la durée de l’exposition, l’exposition cumulative et l’emploi comme nettoyeur d’autoclave étaient des facteurs de risque pour la mortalité par hémangiosarcome. Aux expositions cumulatives inférieures à 1500 ppm/an, la mortalité due à l’hémangiosarcome s’approchait de celle de la cohorte entière, démontrant à nouveau la dépendance de ce cancer par rapport à la dose.14 Récemment, une série de cas a documenté l’apparition d’un hémangiosarcome hépatique chez un coiffeur et un cosmétologue dont l’exposition aux VC liés à la laque était supérieure à 1000 ppm.10 L’hémangiosarcome est apparu chez ces coiffeurs après une période de latence prolongée de plus de 30 ans, ce qui est cohérent avec les cas de travailleurs chimiques.

L’hémangiosarcome hépatique chez les travailleurs VC reste un dilemme diagnostique. Les enzymes hépatiques sont insensibles au diagnostic de l’hémangiosarcome, et même les techniques modernes d’imagerie transversale comme l’imagerie par résonance magnétique ne permettent pas de distinguer de manière fiable l’hémangiome caverneux (bénin) de l’hémangiosarcome (malin), à moins qu’il n’y ait eu métastase (Fig. 27-2). Des hémorragies mortelles sont survenues après la biopsie d’un hémangiosarcome induit par le VC, comme dans les cas d’hémangiome caverneux hépatique sporadique. Une fois le diagnostic posé, il n’existe pas de traitement efficace standardisé pour cette tumeur, qui a été uniformément fatale dans l’expérience de Louisville. En excluant un sujet qui a eu une survie prolongée après résection, la survie moyenne était de 1,24 ans après le diagnostic.12 Une survie prolongée après résection chirurgicale complète dans certains cas précoces a également été rapportée par d’autres auteurs.15 Il est important de noter qu’en raison du taux élevé de récidive précoce, la transplantation hépatique est contre-indiquée chez les patients atteints d’hémangiosarcome hépatique.16 La chimiothérapie à base de doxorubicine a eu un succès limité dans le traitement de la maladie avancée.17

Le mode d’action de l’hémangiosarcome lié au VC a été attribué à la génotoxicité de plusieurs métabolites du VC. Le VC est métabolisé de manière étonnamment similaire à l’éthanol. À des concentrations allant jusqu’à environ 220 ppm, le VC est métabolisé par le CYP2E1 en oxyde de chloroéthylène, un époxyde génotoxique hautement réactif. Les polymorphismes du CYP2E1 ont été associés à la fibrose chez les travailleurs du VC à Taiwan et peut-être à l’hémangiosarcome à l’usine de Louisville.7 L’oxyde de chloroéthylène est converti spontanément ou enzymatiquement en chloroacétaldéhyde. D’autres agressions hépatiques telles que l’hépatite virale, l’aflatoxine et l’éthanol peuvent potentialiser les maladies hépatiques malignes et peut-être bénignes liées au VC.6,18

Le rapport initial d’hémangiosarcome lié au VC a déclenché le développement rapide de la surveillance médicale par l’usine chimique en association avec l’Université de Louisville et plusieurs agences gouvernementales. Il est important de noter qu’en 1975, l’OSHA a mis en place une limite d’exposition au VC pondérée dans le temps de 1 ppm et a rendu obligatoire la surveillance médicale des travailleurs du VC. Bien que cela ait pratiquement éliminé le développement de l’hémangiosarcome chez les employés embauchés après 1975, certains cas d’hémangiosarcome lié au VC se produisent encore aujourd’hui dans la population des travailleurs VC embauchés avant 1975. Il est potentiellement important de noter que dans l’expérience de Louisville, les enzymes hépatiques de routine étaient généralement normales au moment du diagnostic de l’hémangiosarcome, et le développement de biomarqueurs sérologiques est en cours.12

De multiples lésions hépatiques bénignes ont été associées à l’exposition professionnelle au VC. Le VC ou ses métabolites semblent être toxiques pour les SECs, et on pense que les SECs sont la cellule progénitrice de l’hémangiosarcome. La dilatation sinusoïdale, allant de l’hépatite légère à la péliose, est une découverte relativement courante chez les travailleurs sous VC. De multiples changements dans les hépatocytes ont également été observés, tels que des foyers d’hépatocytes hypertrophiés avec des quantités accrues de cytoplasme et de gros noyaux hyperchromatiques. Ces changements ont été décrits comme une hyperplasie hépatocytaire focale (HFH).19 Lorsque ces changements hépatocytaires ont été observés en association avec des changements sinusoïdaux, le terme hyperplasie mixte focale (HFM) a été utilisé historiquement.19 Cependant, il devient de plus en plus clair que la stéatohépatite peut être la lésion hépatique bénigne la plus caractéristique chez les travailleurs du VC. Dès 1975, il a été reconnu que des « changements graisseux » similaires à ceux observés dans la maladie alcoolique du foie étaient présents dans environ la moitié des spécimens de biopsie provenant de travailleurs chimiques ayant subi une exposition cumulative élevée20. En fait, dans son dernier article traitant de la FHH et de la FMH, Hans Popper a noté que la FHH et la FMH étaient souvent masquées par « une infiltration graisseuse et/ou une maladie chronique (hépatite/granulome) ».19 Notre groupe s’est intéressé à ce sujet après la publication d’un rapport documentant une stéatohépatite non alcoolique chez des travailleurs brésiliens de la pétrochimie exposés à une multitude de produits chimiques, dont le VC.21 Par la suite, 25 biopsies hépatiques provenant de l’usine de Louisville ont été examinées et ont révélé une prévalence de 80 % de stéatohépatite prouvée par biopsie chez des travailleurs hautement exposés au VC (Fig. 27-3).2 Par la suite, nous avons inventé le terme de stéatohépatite associée aux toxiques (TASH) pour décrire cette affection, qui se manifestait en l’absence d’obésité ou de consommation d’alcool. La fibrose était présente dans 55 % des cas de TASH. Fait remarquable, les taux de transaminases sériques étaient normaux dans la plupart des cas. Le TASH était associé à une résistance à l’insuline, à une réduction des niveaux d’adiponectine sérique, à une élévation marquée des cytokines pro-inflammatoires et à une réduction des antioxydants sériques. Bien que ces cas présentent un intérêt historique, plusieurs études par ultrasons publiées au cours de la dernière décennie ont noté une incidence élevée d’hépatomégalie, de stéatose et de fibrose chez les travailleurs modernes du CV.22,23 Malheureusement, ces études n’étaient pas contrôlées et aucune confirmation histologique n’a été fournie. Il est clair que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le TASH reste un problème pour les travailleurs de VC modernes avec une exposition professionnelle plus faible.