Buspirone HCl -. Mises en garde Chlorhydrate de buspirone

Interférence avec les performances cognitives et motrices

Les études indiquent que la buspirone est moins sédative que d’autres anxiolytiques et qu’elle ne produit pas d’altération fonctionnelle significative. Cependant, ses effets sur le SNC chez un patient donné peuvent ne pas être prévisibles. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre la conduite d’une automobile ou l’utilisation de machines complexes jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le traitement par la buspirone n’a pas d’effets néfastes sur eux.

Bien que les études formelles sur l’interaction de la buspirone avec l’alcool indiquent que la buspirone n’augmente pas les troubles de la performance motrice et mentale induits par l’alcool, il est prudent d’éviter la consommation concomitante d’alcool et de buspirone.

Possibilité de réactions de sevrage chez les patients dépendants de médicaments sédatifs/hypnotiques/anxiolytiques

Parce que la buspirone ne présente pas de tolérance croisée avec les benzodiazépines et les autres médicaments sédatifs/hypnotiques courants, elle ne bloquera pas le syndrome de sevrage souvent observé à l’arrêt du traitement par ces médicaments. Par conséquent, avant de commencer un traitement par la buspirone, il est conseillé de retirer progressivement les patients de leur traitement antérieur, en particulier ceux qui ont utilisé un médicament dépresseur du SNC de façon chronique. Les symptômes de rebond ou de sevrage peuvent se manifester sur des périodes variables, dépendant en partie du type de médicament, et de sa demi-vie effective d’élimination.

Le syndrome de sevrage des médicaments sédatifs/hypnotiques/anxiolytiques peut se manifester par n’importe quelle combinaison d’irritabilité, d’anxiété, d’agitation, d’insomnie, de tremblements, de crampes abdominales, de crampes musculaires, de vomissements, de transpiration, de symptômes pseudo-grippaux sans fièvre, et même, à l’occasion, par des convulsions.

Préoccupations possibles liées à la liaison de la buspirone aux récepteurs de la dopamine

Parce que la buspirone peut se lier aux récepteurs centraux de la dopamine, une question a été soulevée quant à son potentiel de causer des changements aigus et chroniques dans la fonction neurologique médiée par la dopamine (par ex, dystonie, pseudo-parkinsonisme, akathisie et dyskinésie tardive). L’expérience clinique acquise dans le cadre d’essais contrôlés n’a pas permis d’identifier une activité neuroleptique significative ; toutefois, un syndrome d’agitation, apparaissant peu après l’instauration du traitement, a été signalé chez une petite fraction des patients traités par la buspirone. Ce syndrome peut s’expliquer de plusieurs façons. Par exemple, la buspirone peut augmenter l’activité noradrénergique centrale ; il se peut aussi que l’effet soit attribuable à des effets dopaminergiques (c’est-à-dire qu’il représente une akathisie). Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Expérience post-commercialisation.

Pour assurer une utilisation sûre et efficace des comprimés de chlorhydrate de buspirone, les informations et instructions suivantes doivent être données aux patients:

• Ne prenez pas d’inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO). Demandez à votre prestataire de soins ou à votre pharmacien si vous n’êtes pas sûr de prendre un IMAO, y compris l’antibiotique linézolide.

• Ne prenez pas d’IMAO dans les 2 semaines suivant l’arrêt de la buspirone, sauf indication contraire de votre médecin

• Ne commencez pas la buspirone si vous avez arrêté de prendre un IMAO au cours des 2 dernières semaines, sauf indication contraire de votre médecin.

• Informez votre médecin de tous les médicaments, prescrits ou non, de l’alcool ou des drogues que vous prenez actuellement ou que vous prévoyez de prendre pendant votre traitement par la buspirone.

• Informez votre médecin si vous êtes enceinte, ou si vous prévoyez de l’être, ou si vous tombez enceinte pendant que vous prenez de la buspirone

• Informez votre médecin si vous allaitez un nourrisson.

• Jusqu’à ce que vous expérimentiez les effets de ce médicament sur vous, ne conduisez pas de voiture et n’utilisez pas de machines potentiellement dangereuses.

• Vous devez prendre le chlorhydrate de buspirone de façon constante, soit toujours avec ou toujours sans nourriture.

• Pendant votre traitement par la buspirone, évitez de boire de grandes quantités de jus de pamplemousse.

Il n’y a pas de tests de laboratoire spécifiques recommandés.

Agents psychotropes

Inhibiteurs de la MAO : L’utilisation d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) destinés à traiter la dépression avec la buspirone ou dans les 14 jours suivant l’arrêt du traitement par la buspirone est contre-indiquée en raison d’un risque accru de syndrome sérotoninergique et/ou d’élévation de la pression artérielle. L’utilisation de la buspirone dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un IMAO destiné à traiter la dépression est également contre-indiquée.

Commencer la buspirone chez un patient traité par des IMAO réversibles tels que le linézolide ou le bleu de méthylène par voie intraveineuse est également contre-indiqué en raison d’un risque accru de syndrome sérotoninergique. (voir MISES EN GARDE, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MÉDICAMENT CONCOMITANT)

Amitriptyline : Après l’ajout de la buspirone au schéma posologique de l’amitriptyline, aucune différence statistiquement significative n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre (Cmax, ASC et Cmin) de l’amitriptyline ou de son métabolite, la nortriptyline.

Diazépam : Après l’ajout de la buspirone au schéma posologique du diazépam, aucune différence statistiquement significative dans les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre (Cmax, ASC et Cmin) n’a été observée pour le diazépam, mais des augmentations d’environ 15 % ont été observées pour le nordiazépam, et des effets cliniques indésirables mineurs (étourdissements, céphalées et nausées) ont été observés.

Halopéridol : Dans une étude menée chez des volontaires normaux, l’administration concomitante de buspirone et d’halopéridol a entraîné une augmentation des concentrations sériques d’halopéridol. La signification clinique de cette observation n’est pas claire.

Néfazodone : (voir Inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450 3A4 ).

Trazodone : Il existe un rapport suggérant que l’utilisation concomitante de chlorhydrate de trazodone et de buspirone a pu provoquer une élévation de 3 à 6 fois de la SGPT (ALT) chez quelques patients. Dans une étude similaire tentant de reproduire ce résultat, aucun effet interactif sur les transaminases hépatiques n’a été identifié.

Triazolam/Flurazépam : L’administration concomitante de buspirone et de triazolam ou de flurazépam n’a pas semblé prolonger ou intensifier les effets sédatifs de l’une ou l’autre des benzodiazépines.

Autres psychotropes : Comme les effets de l’administration concomitante de la buspirone avec la plupart des autres psychotropes n’ont pas été étudiés, l’utilisation concomitante de la buspirone avec d’autres médicaments actifs sur le SNC doit être abordée avec prudence.

Inhibiteurs &inducteurs du cytochrome p450 3a4 (cyp3a4)

Il a été démontré in vitro que la buspirone est métabolisée par le CYP3A4. Cette constatation est cohérente avec les interactions in vivo observées entre la buspirone et les substances suivantes :

Diltiazem et vérapamil : Dans une étude portant sur neuf volontaires sains, la coadministration de buspirone (10 mg en dose unique) avec le vérapamil (80 mg t.i.d.) ou le diltiazem (60 mg t.i.d.) a augmenté les concentrations plasmatiques de buspirone (le vérapamil a multiplié par 3,4 l’ASC et la Cmax de la buspirone, tandis que le diltiazem a multiplié par 5,5 et 4 l’ASC et la Cmax, respectivement)Les effets indésirables attribuables à la buspirone peuvent être plus probables lors de l’administration concomitante de diltiazem ou de vérapamil. Un ajustement ultérieur de la dose peut être nécessaire et doit être basé sur une évaluation clinique.

Erythromycine : Dans une étude menée chez des volontaires sains, la coadministration de buspirone (10 mg en dose unique) avec de l’érythromycine (1,5 g/jour pendant 4 jours) a augmenté les concentrations plasmatiques de buspirone (multiplication par 5 de la Cmax et par 6 de l’ASC). Ces interactions pharmacocinétiques se sont accompagnées d’une augmentation de l’incidence des effets secondaires attribuables à la buspirone. Si les deux médicaments doivent être utilisés en association, il est recommandé d’administrer une faible dose de buspirone (par exemple, 2,5 mg deux fois par jour). L’ajustement ultérieur de la dose de l’un ou l’autre des médicaments doit être fondé sur une évaluation clinique.

Jus de pamplemousse : Dans une étude menée chez des volontaires sains, la coadministration de buspirone (10 mg en une seule dose) avec du jus de pamplemousse (200 mL double force t.i.d. pendant 2 jours) a augmenté les concentrations plasmatiques de buspirone (augmentation de 4,3 fois de la Cmax ; augmentation de 9,2 fois de l’ASC). Il faut conseiller aux patients recevant de la buspirone d’éviter de boire des quantités aussi importantes de jus de pamplemousse.

Itraconazole : Dans une étude menée chez des volontaires sains, la coadministration de buspirone (10 mg en dose unique) avec de l’itraconazole (200 mg/jour pendant 4 jours) a augmenté les concentrations plasmatiques de buspirone (augmentation de 13 fois de la Cmax et de 19 fois de l’ASC). Ces interactions pharmacocinétiques se sont accompagnées d’une augmentation de l’incidence des effets secondaires attribuables à la buspirone. Si les deux médicaments doivent être utilisés en association, il est recommandé d’administrer une faible dose de buspirone (p. ex., 2,5 mg par jour). L’ajustement ultérieur de la dose de l’un ou l’autre médicament doit être fondé sur l’évaluation clinique.

Néfazodone : Dans une étude de pharmacocinétique à l’état d’équilibre chez des volontaires sains, l’administration conjointe de buspirone (2,5 ou 5 mg b.i.d.) et de néfazodone (250 mg b.i.d.) a entraîné une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de buspirone (augmentation jusqu’à 20 fois de la Cmax et jusqu’à 50 fois de l’ASC) et une diminution statistiquement significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques du métabolite 1-PP de la buspirone. Avec des doses de 5 mg b.i.d. de buspirone, on a observé de légères augmentations de l’ASC pour la néfazodone (23 %) et ses métabolites, l’hydroxynéfazodone (HO-NEF) (17 %) et la méta-chlorophénylpipérazine (9 %). De légères augmentations de la Cmax ont été observées pour la néfazodone (8 %) et son métabolite HO-NEF (11 %). Les sujets recevant 5 mg de buspirone b.i.d. et 250 mg de néfazodone b.i.d. ont présenté des étourdissements, de l’asthénie, des vertiges et de la somnolence, effets indésirables également observés avec l’un ou l’autre des médicaments administrés seuls. Si les deux médicaments doivent être utilisés en association, il est recommandé d’administrer une faible dose de buspirone (p. ex., 2,5 mg par jour). L’ajustement ultérieur de la dose de l’un ou l’autre médicament doit être fondé sur l’évaluation clinique.

Rifampicine : Dans une étude menée chez des volontaires sains, la coadministration de la buspirone (30 mg en une seule dose) avec la rifampicine (600 mg/jour pendant 5 jours) a diminué les concentrations plasmatiques (diminution de 83,7 % de la Cmax ; diminution de 89,6 % de l’ASC) et les effets pharmacodynamiques de la buspirone. Si les deux médicaments doivent être utilisés en association, la posologie de la buspirone peut nécessiter un ajustement pour maintenir l’effet anxiolytique

Autres inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 : Les substances qui inhibent le CYP3A4, comme le kétoconazole ou le ritonavir, peuvent inhiber le métabolisme de la buspirone et augmenter les concentrations plasmatiques de la buspirone, tandis que les substances qui induisent le CYP3A4, comme la dexaméthasone ou certains anticonvulsivants (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine), peuvent augmenter la vitesse du métabolisme de la buspirone. Si un patient a été titré à une dose stable de buspirone, un ajustement de la dose de buspirone peut être nécessaire pour éviter des effets indésirables attribuables à la buspirone ou une diminution de l’activité anxiolytique. Par conséquent, lorsqu’elle est administrée avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, il est recommandé d’utiliser avec prudence une faible dose de buspirone. Lorsqu’elle est utilisée en association avec un inducteur puissant du CYP3A4, la dose de buspirone peut nécessiter un ajustement pour maintenir l’effet anxiolytique.

Cimétidine : On a constaté que l’administration simultanée de buspirone et de cimétidine augmentait la Cmax (40 %) et le Tmax (2 fois), mais avait des effets minimes sur l’ASC de la buspirone.

In vitro, la buspirone ne déplace pas des protéines sériques les médicaments à liaison étroite comme la phénytoïne, le propranolol et la warfarine. Cependant, on a signalé un cas d’allongement du temps de prothrombine lorsque la buspirone a été ajoutée au régime d’un patient traité par la warfarine. Le patient recevait également de façon chronique de la phénytoïne, du phénobarbital, de la digoxine et de la lévothyroxine sodique. In vitro, la buspirone peut déplacer des médicaments moins solidement liés comme la digoxine. La signification clinique de cette propriété est inconnue.

Les taux thérapeutiques d’aspirine, de désipramine, de diazépam, de flurazépam, d’ibuprofène, de propranolol, de thioridazine et de tolbutamide n’ont eu qu’un effet limité sur l’ampleur de la liaison de la buspirone aux protéines plasmatiques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Le chlorhydrate de buspirone peut interférer avec le dosage des métanéphrines/catécholamines urinaires. Il a été lu par erreur comme de la métanéphrine lors d’un test de dosage de routine pour le phéochromocytome, entraînant un résultat de laboratoire faussement positif. Le chlorhydrate de buspirone doit donc être interrompu pendant au moins 48 heures avant de procéder à un recueil d’urine pour les catécholamines.

Aucun signe de potentiel carcinogène n’a été observé chez le rat au cours d’une étude de 24 mois à environ 133 fois la dose orale maximale recommandée chez l’homme ; ou chez la souris, au cours d’une étude de 18 mois à environ 167 fois la dose orale maximale recommandée chez l’homme.

Avec ou sans activation métabolique, la buspirone n’a pas induit de mutations ponctuelles dans cinq souches de Salmonella typhimurium (test d’Ames) ou dans des cultures cellulaires de lymphome de souris L5178YTK+, et aucun dommage à l’ADN n’a été observé avec la buspirone dans les cellules humaines Wi-38. Aucune aberration ou anomalie chromosomique n’a été observée dans les cellules de moelle osseuse de souris ayant reçu une ou cinq doses quotidiennes de buspirone.

Grossesse Catégorie B : Aucune altération de la fertilité ni aucun dommage fœtal n’ont été observés dans les études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin à des doses de buspirone d’environ 30 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Chez l’homme, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été réalisée pendant la grossesse. Comme les études de reproduction chez l’animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l’humain, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

L’effet du chlorhydrate de buspirone sur le travail et l’accouchement chez la femme est inconnu. Aucun effet indésirable n’a été noté dans les études de reproduction chez le rat.

L’ampleur de l’excrétion dans le lait maternel de la buspirone ou de ses métabolites n’est pas connue. Chez le rat, cependant, la buspirone et ses métabolites sont excrétés dans le lait. L’administration de buspirone aux femmes qui allaitent doit être évitée si cela est cliniquement possible.

L’innocuité et l’efficacité de la buspirone ont été évaluées dans deux essais de 6 semaines contrôlés par placebo portant sur un total de 559 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) atteints de TAG. Les doses étudiées allaient de 7,5 mg à 30 mg b.i.d. (15-60 mg/jour). Il n’y a pas eu de différences significatives entre la buspirone et le placebo en ce qui concerne les symptômes du TAG aux doses recommandées pour le traitement du TAG chez les adultes. Les études pharmacocinétiques ont montré que, pour des doses identiques, l’exposition plasmatique à la buspirone et à son métabolite actif, la 1-PP, est égale ou supérieure chez les enfants que chez les adultes. Aucun résultat inattendu en matière d’innocuité n’a été associé à la buspirone dans ces essais. Il n’existe pas de données de sécurité ou d’efficacité à long terme dans cette population.

Dans une étude portant sur 6632 patients ayant reçu de la buspirone pour le traitement de l’anxiété, 605 patients étaient ≥ 65 ans et 41 étaient ≥ 75 ans ; les profils de sécurité et d’efficacité de ces 605 patients âgés (âge moyen = 70,8 ans) étaient similaires à ceux de la population plus jeune (âge moyen = 43,3 ans). L’examen des événements cliniques indésirables signalés spontanément n’a pas permis d’identifier de différences entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains patients âgés ne peut être exclue.

Il n’y a pas eu d’effets de l’âge sur la pharmacocinétique de la buspirone (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières).

La buspirone est métabolisée par le foie et excrétée par les reins. Une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale a mis en évidence une augmentation des concentrations plasmatiques et un allongement de la demi-vie de la buspirone. Par conséquent, l’administration de la buspirone aux patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale grave ne peut être recommandée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).