Atropine Plus Diphenoxylate

LOPERAMIDE

Les consommateurs peuvent acheter une grande variété d’agents pour mater la diarrhée, notamment, l’attapulgite, le polycarbophile, le subsalicylate de bismuth, le kaolin et la pectine, le lopéramide et le diphénoxylate plus atropine. Le diphénoxylate plus atropine a une réputation bien fondée de provoquer des intoxications graves chez les patients pédiatriques, mais il n’est pas encore en vente libre dans de nombreux pays, y compris aux États-Unis (voir chapitre 9).

Le lopéramide, un antidiarrhéique en vente libre, est disponible dans le monde entier et est vendu sous différents noms commerciaux, par exemple Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl®, etc. Il est disponible sous forme de capsules de 2 mg, de caplets de 2 mg et d’un liquide au goût de cerise (1 mg/5 ml). Le lopéramide est actuellement indiqué aux États-Unis pour le contrôle des symptômes associés à la diarrhée aiguë non spécifique, cependant, il a également été utilisé pour le contrôle des symptômes lors de diarrhée chronique secondaire à une maladie inflammatoire de l’intestin et à une chirurgie gastrique.

Le lopéramide présente un certain nombre d’avantages par rapport aux antidiarrhéiques classiques. Des essais cliniques contrôlés chez l’adulte ont montré que le lopéramide a un début d’effet plus rapide, une durée d’action plus longue et confère un contrôle supérieur des selles par rapport au diphénoxylate, à l’attupulgite, au subsalicylate de bismuth, au clioquinol et au kaolin . Bien que le lopéramide soit de 2 à 3 fois plus puissant que le diphénoxylate, milligramme par milligramme, il n’a aucun effet opioïde apparent sur le système nerveux central des patients adultes et, par conséquent, son potentiel d’abus psychologique est moindre que celui du diphénoxylate. Le lopéramide produit rarement des effets secondaires et ceux qui surviennent sont généralement mineurs (éruptions cutanées, troubles gastro-intestinaux qui peuvent avoir été causés par l’affection préexistante). Enfin, de nombreux patients préfèrent le lopéramide parce qu’il peut être pris en doses une ou deux fois par jour et qu’il est conditionné de manière pratique.

Le lopéramide est un congénère de la mépéridine. Il agit en renforçant la contraction du muscle circulaire du jéjunum par l’intermédiaire des récepteurs opioïdes, inhibant ainsi l’activité péristaltique. Il peut également avoir une activité antisécrétoire et interagir directement avec les nerfs cholinergiques et non cholinergiques qui tapissent la paroi gastro-intestinale.

La dose recommandée pour les adultes est de 4 mg suivis de 2 mg après chaque selle non formée, sans dépasser 16 mg par jour. Les schémas posologiques approuvés dans la population pédiatrique ont varié d’un pays à l’autre. Aux États-Unis, le lopéramide n’est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans, tandis qu’au Royaume-Uni, son utilisation n’est pas approuvée chez les enfants de moins de 4 ans. Dans les pays en développement, la limite d’âge inférieure est réduite à un an. Généralement, les patients pédiatriques reçoivent une dose comprise entre 0,08 et 0,24 mg/kg/jour répartie en deux ou trois prises.

A des doses thérapeutiques, il est probable que seule une petite partie du lopéramide soit absorbée par voie systémique. Des études radiomarquées chez le rat montrent que la plus grande partie du médicament se lie à la lumière intestinale (85 %), vraisemblablement aux récepteurs opioïdes . Chez l’homme, les concentrations plasmatiques maximales surviennent quatre heures après l’ingestion et ne représentent que 0,3 % de la dose administrée. La petite quantité de médicament qui est absorbée est presque entièrement liée aux protéines plasmatiques (97 %). De plus, il existe un métabolisme de premier passage important du médicament libre en un conjugué glucuronide. La plus grande partie du médicament éliminé est retrouvée dans les fèces (40 %) et l’urine (10 %). La demi-vie d’élimination varie de 7 à 15 heures. Lors d’un surdosage de lopéramide, il est probable que la phase d’absorption soit prolongée en raison d’une diminution de l’activité péristaltique.

Bien que le lopéramide ait été utilisé avec succès dans la population pédiatrique , il existe de plus en plus de preuves en faveur d’une susceptibilité accrue à la toxicité du lopéramide chez les enfants de moins de trois ans. Des empoisonnements au lopéramide ont été notés après une utilisation aiguë et chronique du médicament.

Il y a eu au moins neuf rapports dans la littérature médicale d’empoisonnement pédiatrique au lopéramide impliquant une population totale de trente enfants . Tous les cas ont concerné des enfants âgés de moins de quatre ans. Les deux tiers des empoisonnements résultaient d’un mauvais usage thérapeutique du lopéramide en vente libre par les parents, en particulier dans les pays en développement. Le reste des empoisonnements a résulté du lopéramide prescrit sur ordonnance.

L’empoisonnement pédiatrique au lopéramide a résulté d’un dosage aigu et chronique. Une dose unique de 0,045 mg/kg de lopéramide a produit un iléus paralytique chez un enfant d’un an pendant sept jours . Une femelle de 15 mois a reçu une dose unique de 0,125 mg/kg de lopéramide pour traiter une diarrhée secondaire au stress causé par des brûlures sur 35 % de son corps. Elle s’est effondrée, est devenue bradypnéique, pâle et insensible dans les 50 minutes suivant l’administration de la dose. La patiente a été réanimée et a reçu de la naloxone et s’est rétablie au cours des 24 heures suivantes. L’hypoalbuminémie, une légère altération de la fonction hépatique et des lésions antérieures de la paroi intestinale peuvent avoir augmenté la biodisponibilité du lopéramide chez ce patient. Chez un autre patient de 4 mois ne présentant pas ces conditions médicales antérieures, une dose unique de 2 mg/kg a produit un coma, une bradypnée, un myosis, une rigidité musculaire et une couleur cendrée plusieurs heures après l’administration de la dose. Ce patient a également été traité avec de multiples doses de naloxone et s’est rétabli au cours des 24 heures suivantes.

Une toxicité significative a également été associée à l’administration chronique de lopéramide chez les enfants de moins de quatre ans. Le plus souvent, les patients ont développé une dépression du système nerveux central, une bradypnée, un myosis lorsqu’ils ont reçu des doses de 0,2 mg/kg/jour ou plus . Habituellement, le médicament était administré toutes les quatre à huit heures pour le traitement de la diarrhée des tout-petits chez des patients sans antécédents d’insuffisance hépatique. Les patients devenaient progressivement plus obtus à la deuxième et à la troisième dose et se rétablissaient graduellement avec des soins de soutien au cours des 3 à 4 jours suivants. La plus petite dose chronique produisant une toxicité notable était de 0,1-0,12 m/kg/jour. Dans cette série, un enfant de 23 mois et deux enfants de 34 mois ont développé de l’irritabilité, de la somnolence, des changements de personnalité et un « comportement inacceptable » aux jours 3 à 5 du traitement. Les symptômes ont disparu dans les 48 heures suivant l’arrêt du lopéramide. La plus forte dose tolérée concernait un enfant atteint du syndrome de l’intestin court dont la dose de lopéramide a été progressivement augmentée de 6 mg/jour à l’âge de 6 semaines à 18 mg/jour à l’âge de 4 mois. Le patient a reçu 18 mg/jour (4 mg/kg/jour) pendant une semaine lorsqu’il a développé une mauvaise perfusion périphérique, un myosis, une hypothermie et a subi une convulsion généralisée. Il s’est complètement rétabli avec des soins de soutien .

Le décès de six enfants pakistanais a été attribué au mauvais usage thérapeutique du lopéramide par le public . Il s’agit de la plus grande série rapportée à ce jour et englobe 19 enfants dont l’âge varie de 1,5 mois à 6,5 mois plus un enfant de 2 ans. Tous les patients présentaient une distension abdominale et un iléus paralytique et avaient reçu une dose de 0,4 à 2 mg/jour. La malnutrition peut avoir accru la susceptibilité à la toxicité du lopéramide dans cette population en augmentant la biodisponibilité du médicament.

On n’a rapporté qu’un seul cas de surdosage au lopéramide chez des adultes et il est peu probable que le lopéramide ait joué un rôle important dans l’évolution clinique de ce patient. Le cas concernait une femme de 28 ans qui a ingéré 20 mg de lopéramide, 3800 mg d’acétate de flécaïnide, 50 mg de diazépam et 100 g d’éthanol. Elle a développé une tachycardie ventriculaire polymorphe environ deux heures après l’ingestion. Elle a présenté des intervalles de temps électrocardiographiques prolongés qui ont diminué avec la normalisation des concentrations sériques de flécaïnide .

D’après ces rapports, il semblerait que le lopéramide puisse produire une toxicité significative (dépression respiratoire) à des doses uniques aussi faibles que 0.1 mg/kg et en cas d’administration chronique de 0,1 mg/kg/jour ou plus chez les enfants de moins de quatre ans.

Un empoisonnement au lopéramide doit être suspecté chez tout patient présentant un myosis, une dépression du système nerveux central incluant une bradypnée et/ou un iléus paralytique. Les dosages sériques et urinaires du lopéramide ne sont pas facilement disponibles, le diagnostic dépend donc généralement de l’impression clinique, des antécédents et de l’inversion des symptômes avec la naloxone.

Le traitement de l’empoisonnement au lopéramide consiste initialement à stabiliser les signes vitaux du patient. Ceci peut être accompli en fournissant une assistance respiratoire ou en inversant la dépression respiratoire à l’aide de naloxone (enfants : 0,01-0,1 mg/kg iv ; adultes : 0,4-1 mg iv). Le lopéramide ayant une durée d’action plus longue que la naloxone, une administration intermittente peut être nécessaire. Les perfusions continues de naloxone n’ont pas été utilisées lors de surdoses de lopéramide mais mériteraient d’être envisagées. Les antagonistes opioïdes à action prolongée tels que le nalméfène peuvent également être bénéfiques dès que l’on aura plus d’expérience avec eux et qu’ils seront disponibles.

Une fois que le patient est stabilisé, des doses uniques de charbon actif doivent être administrées pour empêcher toute absorption supplémentaire de lopéramide. En cas d’ingestion récente importante, un lavage avec une sonde orogastrique de gros calibre peut également être indiqué. Les petites ingestions récentes (0,05 mg/kg) peuvent être traitées à domicile avec un sirop d’ipéca et un suivi étroit. Les efforts visant à améliorer l’élimination du lopéramide par des techniques invasives telles que la dialyse, l’hémoperfusion et la diurèse forcée ne seront pas utiles puisque la majeure partie du médicament absorbé est fortement liée aux protéines. L’augmentation de l’élimination du lopéramide par des stratégies non invasives (charbon à doses multiples) n’est pas non plus recommandée car il n’y a aucune preuve que le lopéramide soit recyclé par voie entérohépatique ou entéroentérique chez l’homme et parce qu’il y a une forte probabilité que des doses multiples de charbon dans ce contexte puissent provoquer un impaction.