Association des sulfonylurées aux effets indésirables majeurs

Les effets indésirables des sulfonylurées pourraient signifier qu’après presque 50 ans, l’âge des sulfonylurées touche à sa fin.

Les sulfonylurées sont largement utilisées dans la pratique clinique pour le traitement du diabète de type 2 depuis près de 50 ans. Avec de nombreux médicaments plus récents maintenant disponibles, les sulfonylurées restent les médicaments antidiabétiques les plus courants que les cliniciens prescrivent volontiers en plus ou après l’échec du médicament de première intention, la metformine. Le prix abordable et l’efficacité hypoglycémiante supérieure sont des avantages possibles qui expliquent pourquoi cette classe de médicaments est fréquemment utilisée dans la pratique. Cependant, des préoccupations ont été soulevées pour expliquer pourquoi les sulfonylurées ne devraient pas être utilisées comme traitement de première ligne, et devraient être évitées en cas d’utilisation avec la metformine, en raison de préoccupations concernant le risque cardiovasculaire et hypoglycémique grave.

La sécurité à long terme de cette classe pose de nombreuses questions aux cliniciens praticiens.

Les sulfonylurées sont classées en deux générations : première génération et deuxième génération. Les sulfonylurées de deuxième génération sont actuellement utilisées (Glyburide, Glipizide, Glimepiride, Glicazide), tandis que les sulfonylurées de première génération ne sont plus utilisées (Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolazamide) en raison d’épisodes d’hypoglycémie sévères. Cette classe de médicaments est généralement utilisée pour les patients atteints de diabète de type 2 pour lesquels le coût est un problème majeur, les patients qui ne sont pas en surpoids et pour lesquels la metformine est contre-indiquée, mal tolérée ou n’a pas permis d’atteindre les objectifs glycémiques. Les effets indésirables les plus courants des sulfonylurées sont l’hypoglycémie, la prise de poids et le risque d’événements cardiovasculaires. Les cliniciens prescrivent initialement des doses plus faibles de sulfonylurées pour prévenir les risques d’hypoglycémie. Malheureusement, chez certains patients prenant des sulfonylurées, les effets indésirables peuvent l’emporter sur les bénéfices.

Les effets indésirables des sulfonylurées sont-ils suffisamment graves et évidents pour que les praticiens en évitent l’usage ? De multiples études ont été réalisées au cours des années, évaluant l’utilisation des sulfonylurées provoquant des hypoglycémies. Dans une étude britannique, le Clinical Practice Research Datalink a établi un lien avec les bases de données des Hospital Episode Statistics et de l’Office for National Statistics afin d’évaluer si l’ajout ou le passage à une sulfonylurée est lié à une hypoglycémie sévère alors que le patient reste sous metformine en monothérapie chez les patients atteints de diabète de type 2. Au total, 25 699 personnes ont ajouté ou changé de sulfonylurée au cours de l’étude. Lors du suivi moyen de 1,1 an, les sulfonylurées ont montré une augmentation des hypoglycémies. Les données ont donné un taux d’incidence de 5,5 contre 0,7 pour 1000 personnes-années, le rapport de risque de 7,60 et l’intervalle de confiance à 95% de 4,64 à 12,44, ce qui a conclu à un risque plus élevé de patients souffrant d’hypoglycémie.

De plus, des risques cardiovasculaires ont été associés à l’utilisation des sulfonylurées. Le mécanisme à l’origine de ce raisonnement est lié à la liaison des médicaments au récepteur SUR-1 des cellules bêta du pancréas qui entraîne la fermeture des canaux KATP, ce qui en retour augmente le calcium intracellulaire. Les théories ont conclu que la liaison des sulfonylurées aux canaux KATP dans les cardiomyocytes affecte le préconditionnement ischémique, qui peut conduire à un infarctus du myocarde. Une étude américaine a examiné les effets cardiovasculaires de tous les principaux médicaments antidiabétiques de deuxième intention chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n’ont pas obtenu un contrôle glycémique adéquat ou qui ne pouvaient pas tolérer la metformine. Les patients étaient couverts par des régimes d’assurance commerciaux ou Medicare Advantage. 47,6 % des 132 737 participants ont rempli des ordonnances de sulfonylurées. Ils comparent tous les médicaments antidiabétiques de deuxième intention aux inhibiteurs de la DPP-4 en raison de la neutralité démontrée par les études sur les événements cardiovasculaires. Les résultats ont indiqué que les risques d’événements cardiovasculaires étaient beaucoup plus élevés avec les sulfonylurées qu’avec les inhibiteurs de la DPP-4.

Les directives actuelles 2019 de l’ADA conservent l’utilisation des sulfonylurées comme traitement de dernière ligne si toutes les autres classes de médicaments antidiabétiques échouent ou si l’HbA1C est supérieure à l’objectif cible, sauf si le coût est un problème majeur. Lors du choix d’une sulfonylurée à initier, les lignes directrices de l’ADA suggèrent de choisir une sulfonylurée de deuxième génération (plus tardive) en raison d’un risque plus faible d’hypoglycémie.

D’après les résultats, les chercheurs ont conclu que les sulfonylurées sont associées à des événements graves mettant en danger la vie des patients, ce qui affecte la décision d’initier ces médicaments. L’évaluation de la sécurité cardiovasculaire et du risque hypoglycémique des sulfonylurées a été une préoccupation majeure. Globalement, un risque accru de ces effets est lié à l’introduction des sulfonylurées dans un régime de médicaments antidiabétiques. Les effets indésirables des sulfonylurées peuvent potentiellement conduire les fournisseurs de soins de santé à ne pas utiliser ces médicaments dans la gestion des patients diabétiques.

Practice Pearls:

• Les sulfonylurées sont efficaces pour réduire l’HbA1C et sont moins coûteuses pour les patients diabétiques, mais le risque d’événements cardiovasculaires et d’hypoglycémie peut l’emporter sur les avantages.
• Les lignes directrices 2019 de l’ADA suggèrent d’utiliser des sulfonylurées de deuxième génération en raison d’un risque plus faible d’hypoglycémie.
• Les cliniciens peuvent envisager de prescrire plus systématiquement des agonistes des récepteurs GLP-1, des inhibiteurs de la DPP-4 ou des inhibiteurs du SGLT-2 après la metformine plutôt que des sulfonylurées en raison d’un risque accru d’événements cardiovasculaires.

Abrahamson, Martin J. « Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes ? ». Oui, ils continuent à nous servir bien ! » Diabetes Care, American Diabetes Association, 1er janvier 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent, et Samy Suissa.  » Sulfonylurées et risques d’événements cardiovasculaires et de décès : Une analyse méthodologique de méta régression des études observationnelles ». Diabetes Care, American Diabetes Association, 1er mai 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. « Les sulfonylurées comme médicaments de deuxième ligne dans le diabète de type 2 et le risque d’événements cardiovasculaires et hypoglycémiques : Population-Based Cohort Study ». The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18 juillet 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Université de Floride A&M, Collège de pharmacie &Sciences pharmaceutiques, PharmD Candidate

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