Antagonistes des récepteurs 5-HT3 pour le traitement des nausées/vomissements

Introduction

En 1957, J. H Gaddum et Zuleika P. Picarelli de l’université d’Édimbourg, ont découvert deux sous-types de récepteurs de la sérotonine, les récepteurs M et D. La fonction des récepteurs M et D pouvait être bloquée par la morphine et la dibenzyline, respectivement. Bien que Gaddum et Picarelli ne l’aient pas su à l’époque, c’était le début de la découverte des antagonistes des récepteurs 5-HT3 ou antagonistes de la sérotonine. Dans les années 1970, John Fozard a prouvé que le métoclopramide et la cocaïne étaient de faibles antagonistes du récepteur 5-HT3. Fozard et Maurice Gittos ont finalement synthétisé le premier antagoniste des récepteurs 5-HT3 (5-HT3RA) véritablement puissant et sélectif, l’ondansétron. Au début des années 1990, les premiers antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 ont été mis au point, l’ondansétron et le granisétron. Le tropisétron et le dolasétron ont été mis au point en 1994 et 1997, respectivement, suivis par le palonosétron, un antagoniste des récepteurs 5-HT3 de deuxième génération, plus récent, en 2003. La figure 1 révèle une chronologie des 5-HTRA approuvés par la FDA (figure 1).

Figure 1 Chronologie des antagonistes des récepteurs 5-HT3 (5-HT3RAs)

Le développement des antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 a considérablement amélioré le traitement des nausées et des vomissements. Les antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 sont la pierre angulaire du traitement antiémétique des patients recevant des agents de chimiothérapie offrant un potentiel antiémétique modéré à élevé.

La sérotonine, 5-HT, est présente dans tout l’intestin et le système nerveux central. Dans l’intestin, la 5-HT se trouve dans les cellules entérochromaffines de la muqueuse qui sont les transducteurs sensoriels qui libèrent la 5-HT pour activer les nerfs afférents primaires intrinsèques (via les récepteurs 5-HT4 et 5HT1P) et extrinsèques (via les récepteurs 5HT3).

Approximativement 80% de la sérotonine corporelle totale se trouve dans le tube digestif, le reste étant réparti entre les plaquettes, qui absorbent avidement la sérotonine libre, et le système nerveux central. Quatre-vingt-quinze pour cent de la 5-HT gastro-intestinale se trouve dans les granules des cellules entéroendocrines (CE)sécrétrices situées principalement à la base des cryptes (1).

Les facteurs qui peuvent conduire à l’exocytose de la 5-HT comprennent :des stimuli mécaniques tels que la pression luminale ou le frottement de la muqueuse, des toxines bactériennes (ex, toxine du choléra), et les médicaments cytotoxiques qui endommagent les cellules de manière non spécifique, (par exemple, le cisplatine) (2).

Il existe également une stimulation classique médiée par les récepteurs via les récepteursβ-adrénergiques, purinergiques A2A/B et muscariniques, ainsi que les récepteurs α2-adrénergiques, histaminiques de type 3 et purinergiques A1 inhibiteurs. Ceux-ci agissent probablement en modulant le Ca++ intracellulaire, dont une poussée est associée à la libération de 5-HT (1).

La sérotonine peut stimuler les récepteurs 5-HT3 avec pour conséquence une inhibition des sécrétions gastriques, et stimuler les ions du complexe migrateur-moteur (CMM) (3) (avec une augmentation des sécrétions intestinales accélérant ainsi le transit de l’intestin grêle) (4).Ils stimulent également les contractions antrales et les afférences vagales induisant des nausées (3).

Les antagonistes du 5-HT3 inhibent la réponse des nerfs afférents splanchniques à la distension douloureuse et inhibent les réponses vagales à la libération de 5-HT induite par la chimiothérapie. Ils inhibent également la décharge des nerfs secrétomoteurs, qui agissent via le VIP, et leNO (1).

On sait que certains agents de chimiothérapie libèrent de grandes quantités de sérotonine à partir des entérochromaffines de l’intestin. La sérotonine agit sur les récepteurs 5-HT3 dans l’intestin et le tronc cérébral. Les nerfs afférents vagaux, le noyau solitaire (STN) et l’aire postrema (zone de déclenchement des chimiorécepteurs) sont des sites critiques où se trouvent les récepteurs 5-HT3. Lorsque les patients reçoivent des agents de chimiothérapie, la sérotonine est libérée par les cellules entérochromaffines de l’intestin grêle, ce qui stimule les nerfs afférents vagaux (via les récepteurs 5-HT3) et déclenche le réflexe de vomissement. Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 suppriment les nausées et les vomissements en empêchant la sérotonine de se lier aux récepteurs 5-HT3. La concentration la plus élevée de récepteurs 5-HT3 se trouve dans le noyau du tractus solitaire (STN) et dans la zone gâchette du récepteur de la sérotonine (CTZ) du système nerveux central. On croit que les antagonistes des récepteurs 5-HT3suppriment les nausées et les vomissements aux sites STN et CTZ.Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 empêchent la sérotonine d’activer et de sensibiliser les nerfs afférents vagaux quicausent les nausées et les vomissements.

Récepteurs 5-HT3

Tous les récepteurs 5-HT sont des récepteurs G couplés aux protéines sauf le récepteur 5-HT3 qui appartient à la superfamilleCys-loop des canaux ioniques dépendant du ligand (5).Le courant entrant d’activation est sélectif des cations qui est en grande partie avec les ions sodium et potassium (5). Le récepteur 5-HT3 est constitué de cinq sous-unités (codées par les gènes HTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D, et/ou HTR3E) disposées autour d’un pore central conducteur d’ions. Un canal fonctionnel peut être composé soit de cinq sous-unités 5-HT3A identiques (homopentamères), soit d’un mélange de 5-HT3A et d’une des quatre autres sous-unités du récepteur (5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) (hétéropentamères) (6).

Le granisétron, l’ondansétron et le palonosétron ont une spécificité de récepteur légèrement différente. Le palonosétron est un antagoniste compétitif hautement sélectif et de haute affinité du récepteur 5-HT3A, tandis que le granisétron est hautement spécifique de tous les sous-types de récepteurs 5-HT3 mais a peu ou pas d’affinité pour les récepteurs 5-HT1, 5-HT2 et 5-HT4. L’ondansétron se lie également aux récepteurs 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrénergiques et muopioïdes (tableau 1). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas claire (7).

Tableau 1 Antagonistes des récepteurs 5-HT3
Tableau complet

Amtagonistes des récepteurs 5-HT3

Les structures chimiques des amtagonistes des récepteurs 5-HT3 de première génération ont été classées en trois grandes classes (7) : (Le palonosétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 de deuxième génération hautement sélectif qui possède deux centres stéréogéniques et peut exister sous forme de quatre stéréoisomères (8). Le palonosétron a une demi-vie plus longue (40 h) et une plus grande affinité de liaison aux récepteurs (>30 fois) par rapport aux 5-HT3RA de première génération.

Le palonosétron de deuxième génération a une demi-vie beaucoup plus longue que les antagonistes 5-HT3 de première génération et une affinité de liaison aux récepteurs 5-HT3 supérieure à 30 fois. Bien que tous les antagonistes des récepteurs 5-HT3 partagent en grande partie les mêmes mécanismes d’action, ils ont des structures chimiques, des affinités de liaison, des réponses aux doses et des durées d’effets différentes. Ils sont métabolisés différemment car différents composants du système du cytochrome P450 sont prédominants dans le métabolisme des antagonistes.

Une corrélation existe entre le nombre d’allèles actifsCYP 2D6 et le nombre d’épisodes de vomissements qu’un patient peut avoir, c’est-à-dire que plus un patient a d’allèles actifs, plus il est susceptible de ne pas répondre à l’antiémétique et vice versa.

Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont souvent utilisés en association avec des stéroïdes glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone dans les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie. Certaines études préconisent l’administration intraveineuse des antagonistes des récepteurs 5-HT3, d’autres l’administration orale. L’utilisation concomitante de l’aprépitant, un antagoniste des récepteurs NK1, augmente significativement l’efficacité de l’antagoniste 5-HT3 dans les nausées et vomissements aigus ou retardés induits par la chimiothérapie.

Dans une étude qui était une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés comparant les antagonistes des récepteurs 5-HT3 et les antagonistes non 5-HT3 chez des patientes ayant subi une chirurgie mammaire post-opératoire, les antagonistes 5-HT3 se sont avérés supérieurs au placebo ou aux contrôles actifs dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires (9). Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 se sont également avérés supérieurs au placebo dans la prévention des nausées seules et ont été efficaces pour réduire les vomissements postopératoires et l’utilisation d’antiémétiques de secours. Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 n’ont pas entraîné une incidence significativement plus élevée d’effets indésirables par rapport au placebo.

Plusieurs études comparant le ganisétron seul à une combinaison avec la dexaméthasone ou le dropéridol ont montré que la combinaison était plus efficace que le ganisétron seul pour les nausées et les vomissements postopératoires (10-12). Cependant, en l’absence de grands essais randomisés, aucun agent unique ne s’est imposé comme la norme de soins pour prévenir les nausées et les vomissements postopératoires chez les femmes subissant une chirurgie mammaire (9).

Agents des récepteurs 5-HT3

L’administration intraveineuse des antagonistes des récepteurs 5-HT3 est suivie d’une distribution rapide dans l’organisme. Le dolasétron est rapidement éliminé (t1/2β <10 min)et métabolisé en sa forme active, l’hydrodolasétron.Une enzyme ubiquitaire, la carbonylréductase, médiatise la réduction du dolasétron en hydrodolasétron (13).L’hydrodolasétron est lié à 70 % aux protéines plasmatiques et a un t1/2β d’environ 7 h.Il est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) CYP2D6 dans le foie. Cinquante-trois pour cent d’une dose intraveineuse administrée dedolasétron est excrétée sous forme inchangée dans l’urine (13,14).

La posologie recommandée chez l’adulte pour le Granisétron(Kytril) oral est de 2 mg une fois par jour ou de 1 mg deux fois par jour en cas de chimiothérapie et de radiothérapie démétogènes. Dans le régime de 2 mg une fois par jour, des comprimés de 21 mg ou 10 ml de granisétron oralsolution (2 cuillères à café, équivalent à 2 mg) sont administrés 1 heure avant la chimiothérapie. Dans le régime de 1 mg deux fois par jour, le premier comprimé de 1 mg ou 1 cuillerée à thé (5 mL) de solution granisétronorale est administré 1 heure avant la chimiothérapie, et le deuxième comprimé ou la deuxième cuillerée à thé (5 mL) de solution orale, 12 heures après le premier (15). Comme avec londansétron, un allongement de l’intervalle QT a été rapporté avec le granisétron (15). Les agents tels que l’ondansétron et le dolasétron qui bloquent les canaux sodiques peuvent produire un élargissement du QRS, et le blocage des canaux potassiques peut entraîner un allongement de l’intervalle QT. L’ondansétron et le dolasétron peuvent prolonger les intervalles QT jusqu’à environ 5 % (16). Yavas et ses collègues ont mené une étude prospective afin de déterminer les effets aigus du palonosétron sur les paramètres électrocardiographiques (ECG) chez les patients atteints de cancer (17). Bien que la valeur médiane du QTmin ait été plus élevée après l’administration du palonosétron qu’avant, la différence n’était pas statistiquement significative (P=0,6) (17).

Donc, si les cliniciens étaient préoccupés par l’initiation d’un 5-HT3RA chez un patient ayant des problèmes cardiaques préexistants, un intervalle QT proche de la limite supérieure de la normale et un risque de potentiel arythmogène ; alors le palonosétron peut être le 5-HT3RA de choix associé à une posologie prudente, un suivi clinique étroit et fréquent et une surveillance électrocardiographique fréquente.

Le granisétron est métabolisé par le foie par N-déméthylation, oxydation du cycle aromatique, suivie d’uneconjugaison (18). La demi-vie d’élimination du granisétron se situe entre 5 et 8 heures. Contrairement aux autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, la principale voie de métabolisme du granisétron est médiée par l’isoenzyme P450 CYP3A (14). La clairance se fait principalement par métabolisme hépatique. Chez des volontaires normaux, 11 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans l’urine, 48 % sous forme de métabolites dans l’urine et 38 % sous forme de métabolites dans les fèces en 48 heures (15).

L’ondansétron a un t1/2β court d’environ 3 à 5 h (19).Soixante-dix à soixante-seize pour cent de l’ondansétron est lié aux protéines. Il est largement métabolisé via le CYP3A4 dans le foie par l’hydroxylation du cycle indole suivie d’une conjugaison glucuronide ou sulfate (14,19).

Le pantosétron a la plus longue demi-vie d’élimination de 40 h(tableau 1) (20). Il est lié à 62 % aux protéines plasmatiques (21). Le foie métabolise environ 50 % du palonosétron. Les deux métabolites primaires, le N-oxyde-palonosétron et le 6-(S)-hydroxypalonosétron, sont essentiellement inactifs (14,21).

Les agents 5-HT3RA non disponibles aux États-Unis comprennent le propisétron, le ramosétron et, pour la maladie du côlon irritable où la diarrhée est le symptôme dominant, le cilansétron et l’alosétron (l’alosétron a été retiré du marché américain en 2000 en raison d’effets indésirables).(l’alosétron a été retiré du marché américain en 2000 en raison d’effets indésirables), et n’est disponible que par le biais d’un programme restrictif d’évaluation des risques et de stratégies d’atténuation (REMS) pour les patients répondant à certaines exigences.

Il est concevable que de multiples voies d’administration simultanées de 5-HTRA puissent être bénéfiques dans certaines circonstances. Ryu et ses collègues ont mené une étude prospective, randomisée, en double aveugle pour comparer l’efficacité et la tolérance du ramosétron intraveineux, oral et de l’association de ramosétron oral et intraveineux pour la prophylaxie des NVPO chez les patients subissant une cholécystectomie laparoscopique (22).Les patients devant subir une cholécystectomie laparoscopique ont été répartis de façon aléatoire dans l’un des trois groupes. Les patients ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit 0,3 mg de ramosétron intraveineux (groupe A), soit 0,1 mg de ramosétron oral (groupe B), soit l’association de 0,1 mg de ramosétron oral et de 0,3 mg de ramosétron intraveineux (groupe C). Tous les patients ont reçu une anesthésie équilibrée standardisée avec du desflurane et du rémifentanil. Les nausées, les vomissements, la douleur et les effets indésirables postopératoires ont été évalués de 0 à 2 heures, de 2 à 24 heures et de 24 à 48 heures après l’intervention. Ils ont constaté que l’association de 0,1 mg de ramosétron oral et de 0,3 mg de ramosétron intraveineux était plus efficace que le ramosétron intraveineux de 0,3 mg ou que le ramosétron oral de 0,1 mg seul pour la prophylaxie des nausées et des vomissements après une cholécystectomie laparoscopique au cours des 24 premières heures suivant l’opération (22).

Les agents non liés aux récepteurs 5-HT3 peuvent également avoir des effets antagonistes sur les récepteurs 5-HT3. Le métoclopramide possède de faibles effets antagonistes au niveau du récepteur 5-HT3. La mirtazapineet l’olanzapine ont des propriétés 5-HT3RA significatives.La galanolactone, un diterpénoïde présent dans le gingembre, est un 5-HT3Aet on pense qu’elle est au moins partiellement responsable des mécanismes antiémétiques du gingembre (23).

Le polymorphisme génétique dans le système de la cytochrome P450monooxygénase, le transporteur d’efflux de médicaments adenosinetriphosphate-binding cassette subfamily B member 1et les sous-unités du récepteur de la 5-hydroxytryptamine de type 3 avec des différences dans les 5-HT3RA interagissant avec différents sous-types de récepteurs 5-HT3, contribuent également à la variation interindividuelle de la réponse aux différents antagonistes du récepteur de la 5-hydroxytryptamine de type 3 (14).

Kaiser et al. ont montré que les patients qui étaient des métaboliseurs ultrarapides présentaient plus de vomissements que les métaboliseurs extensifs ou pauvres lorsqu’ils recevaient de l’ondansétron et du tropisétron dans le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (24). Cette différence était, de manière prévisible, plus prononcée pour le tropisétron que pour l’ondansétron, car le tropisétron dépendait principalement de l’isoenzyme CYP2D6 pour son métabolisme (14).

Le transporteur de médicaments adénosine triphosphate-binding cassette subfamilyB member 1 (ABCB1) (également connu sous le nom de P-glycoprotéine ou MDR-1) est une pompe d’efflux transmembranaire dans de nombreux tissus, y compris la barrière hémato-encéphalique (25).Les patients homozygotes pour l’allèle ABCB1 3435T ont mieux répondu au traitement antiémétique que les personnes hétérozygotes ou homozygotes pour l’allèle ABCB1 3435C. Cette différence a atteint une signification statistique dans le groupe traité au granisétron (26).

Résumé

Les nausées et les vomissements font partie des symptômes les plus pénibles pour de nombreux patients. La libération de sérotonine peut se produire dans une variété d’états médicaux/interventions.La sérotonine peut contribuer aux nausées et aux vomissements viabliant au récepteur 5-HT3 et dans les états où c’est un facteur prédominant, les antagonistes du récepteur 5-HT3(5-HT3RAs) peuvent être particulièrement efficaces comme antiémétiques.

Remerciements

L’auteur tient à remercier Pya Seidner pour son aide énorme dans la préparation de ce manuscrit.Divulgation : Les auteurs n’ont aucune divulgation et n’ont paspublié ou soumis ce manuscrit ailleurs.

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