Allongement de l’intervalle QT corrigé : un nouveau facteur prédictif du risque cardiovasculaire chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST | Revista Española de Cardiología

INTRODUCTION

Une étude récemment publiée a modifié le concept classique de la cascade ischémique, en démontrant, dans 100% des cas étudiés, que l’événement le plus précoce de l’ischémie est l’allongement de l’intervalle QT corrigé (QTc).1 Un allongement anormal de l’intervalle QTc a été signalé chez des patients souffrant d’angine instable (UA)2 ou d’infarctus aigu du myocarde (IAM) avec élévation du segment ST. De plus, cette variable s’est avérée être un prédicteur indépendant de la mort par arythmie à la suite d’un IAM.4,5 Conformément à cette observation, l’essai ACTION a démontré que, chez les patients atteints de coronaropathie, un intervalle QTc supérieur à 430 millisecondes était un prédicteur de décès comparable à celui de la maladie des trois vaisseaux (odds ratio , 1,52 contre OR, 1,14)6 ; toutefois, cette étude a été réalisée chez des patients atteints de coronaropathie stable. L’allongement de l’intervalle QTc détecté chez les patients atteints d’UA ou d’IAM7,8 est revenu à des valeurs normales 48 heures après une revascularisation myocardique satisfaisante. On a émis l’hypothèse que la normalisation de cet intervalle chez les patients qui ont subi une angioplastie est un marqueur de reperfusion satisfaisante.9

Nous avons récemment signalé que l’allongement de l’intervalle QTc est un marqueur de risque indépendant chez les patients atteints d’AU.10 L’objectif de cette étude était de démontrer la valeur pronostique d’un intervalle QTc prolongé chez les patients admis dans l’unité de soins coronariens avec un diagnostic de syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (NSTEACS) et avec un électrocardiogramme (ECG) normal ne présentant aucun signe de modifications ischémiques aiguës.

MODES

Patients

Depuis janvier 1995, nous avons étudié 426 patients consécutifs admis à l’unité de soins coronariens de l’hôpital Interzonal General de Agudos Eva Perón (un hôpital universitaire provincial de soins aigus spécialisé dans les cas très complexes et la médecine générale) à Buenos Aires, Argentine, dans le but d’étudier le comportement de l’intervalle QTc dans l’UA et l’IAM sans élévation du segment ST, classé comme IIB ou IIIB selon les critères de Braunwald. Nous définissons l’AU comme suit : douleur angineuse typique, sans élévation des marqueurs biochimiques, avec ou sans modifications de l’ECG. Les taux de troponine T cardiaque (cTnT) 30,04 ng/mL ou une fraction de créatine kinase MB (CK-MB) >5%, déterminés dans les 24 heures suivant l’admission, ont été considérés comme anormaux et ont servi à différencier les patients présentant un certain degré de nécrose de ceux chez qui il n’y avait aucune preuve biochimique de cette complication (UA).

L’utilisation systématique des déterminations de la cTnT n’a pas été introduite dans notre hôpital avant le 12 novembre 2001 ; par conséquent, 328 cas dans lesquels ce paramètre n’avait pas été mesuré n’ont pu être inclus dans le protocole. Parmi les 98 patients restants, nous avons exclu 41 patients présentant des ondes T négatives d’apparition récente, 1 patient souffrant d’insuffisance cardiaque sévère et 1 patient présentant un complexe QRS d’une durée de 30,12 secondes. Les autres critères d’exclusion pris en compte pour la sélection des patients étaient les suivants : angor instable secondaire, angine de poitrine post-AMI, valvulopathie ou cardiomyopathie grave, concentration sérique de potassium £3,5 mEq/mL, traitement par un agent antiarythmique ou un médicament susceptible de modifier l’intervalle QTc au moment de l’admission, et arythmies telles que le syndrome de Wolff-Parkinson-White, la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire et les battements ventriculaires ou auriculaires prématurés. Les 55 patients restants après application des critères d’exclusion ont constitué la population de l’étude. L’origine coronaire de la maladie a été confirmée par une coronarographie dans 29 cas (52,7 %), tandis que 14 patients (25,5 %) avaient des antécédents de coronaropathie et que les 12 autres (21,8 %) ont subi des tests fonctionnels pour provoquer une ischémie. En ce qui concerne les 29 patients chez qui une coronarographie a été réalisée pour évaluer la gravité de la maladie coronarienne, des lésions obstructives significatives ont été observées chez 25, et des artères coronaires normales chez 4.

La fonction ventriculaire a été considérée comme normale lorsque 2 des 3 critères suivants étaient réunis : a) une fraction de raccourcissement de 325% ; b) une séparation septale au point E de la valve mitrale c) un accord entre 2 échocardiographistes expérimentés dans le sens où la fonction systolique était conservée.

Tous les patients inclus dans l’étude (dont 16 avaient des concentrations élevées de cTnT ) avaient une angine de poitrine primaire. A l’admission, ils ont tous reçu un traitement conventionnel à base d’aspirine, d’héparine, de nitroglycérine intraveineuse et d’aténolol. La dose de bêta-bloquants considérée comme utile était celle qui permettait d’obtenir une fréquence cardiaque qui ne dépassait pas de plus de 10 % la fréquence de base après une manœuvre visant à induire une tachycardie.

Un ECG à douze dérivations a été réalisé à l’admission à l’hôpital dans tous les cas, et des échantillons de sang ont été prélevés plus de 6 heures après le début de l’épisode le plus récent de douleur angineuse. Le taux de cTnT a été déterminé par chimiluminescence à l’aide de réactifs approuvés disponibles dans le commerce. Des concentrations de 30,04 ng/mL ont été considérées comme indiquant une lésion myocardique. En outre, à l’admission, une stratification du risque a été effectuée chez chaque patient selon le score TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) pour les NSTEACS.13

Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit avant d’être inclus dans l’étude, qui a été approuvée par le comité d’éthique local.

Caractéristiques cliniques, suivi et objectifs de l’étude

Les variables prises en compte au moment de l’inclusion dans l’étude étaient : l’âge, le sexe, la taille, le poids, la pression artérielle, les antécédents d’infarctus du myocarde, l’hypertension, le diabète sucré, le tabagisme, l’hypercholestérolémie, les antécédents familiaux de coronaropathie, la maladie cérébrovasculaire et l’angioplastie coronaire antérieure. Aucun patient ne présentait de maladie vasculaire périphérique. Les médicaments pris avant l’inclusion dans l’étude ont également été enregistrés.

Après la caractérisation de base, tous les patients ont été soumis à un mois de suivi après la sortie de l’hôpital.

Les événements cliniques observés au cours des 30 jours suivant la sortie de l’hôpital, qui constituaient le critère combiné, étaient les suivants : décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal (défini selon les critères ACC/AHA : augmentation des taux d’enzymes cardiaques, modifications électrocardiographiques caractéristiques et douleur thoracique typique durant au moins 20 minutes), et la nécessité d’une revascularisation percutanée ou chirurgicale en raison d’un angor récurrent, d’un test fonctionnel positif dans la provocation de l’ischémie ou de critères indiquant un risque clinique ou hémodynamique élevé.

Mesure de l’intervalle QT corrigé

Deux investigateurs indépendants et expérimentés (FG et SL), qui n’étaient pas impliqués dans la prise de décision, ont effectué la mesure manuelle de l’intervalle QTc à l’aide d’un instrument manuel et d’une loupe, comme décrit dans une étude antérieure réalisée par notre groupe10. Nous avons analysé les mesures enregistrées pour chaque patient à l’admission, 12, 18 et 24 heures plus tard, puis quotidiennement. L’intervalle QTc le plus long obtenu à partir des mesures effectuées dans l’ECG réalisé depuis l’admission jusqu’à 24 heures plus tard a été pris comme valeur finale. Les enregistrements électrocardiographiques comprenaient 12 dérivations et un gain standard, et ont été obtenus avec un ECG Schiller Cardiovit AT-1 (Schiller AG, Baar, Suisse) et, selon les circonstances cliniques de chaque patient, les tracés ont été acquis en présence de la douleur ou après sa disparition. L’intervalle QT a été mesuré depuis le début du complexe QRS jusqu’à la fin de l’onde T, définie comme le point où l’onde T revient à la ligne isoélectrique, ou le nadir entre l’onde T et l’onde U, lorsque cette dernière est présente. Dans tous les ECG, l’intervalle QT a été mesuré au niveau des dérivations précordiales V2, V3 et V4 pour deux raisons : premièrement, l’onde T acquiert sa plus grande amplitude dans ces dérivations et, deuxièmement, elles coïncident également avec l’accord le plus étroit entre les deux observateurs.14,15 Les mesures enregistrées dans les 3 dérivations ont été moyennées, et cette valeur a été considérée comme représentant la durée de l’intervalle QT pour cet ECG, telle que mesurée par l’un des deux investigateurs. Ensuite, la moyenne calculée par chacun des 2 investigateurs a été à nouveau calculée, et cette valeur finale a été celle prise en compte pour l’analyse. La variabilité entre ces observateurs a été calculée sur la base du risque relatif, qui a été déterminé à l’aide de la formule : (A-B)/(‘0,5)’100, où A et B sont les intervalles QTc dans les mesures effectuées par chacun des 2 observateurs.16 Pour obtenir l’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque, la formule de Bazett a été utilisée.17 Les intervalles QT corrigés dont la durée est supérieure ou égale à 0,45 seconde chez les hommes et supérieure ou égale à 0,47 seconde chez les femmes ont été considérés comme anormalement prolongés.

Analyse statistique

Les résultats des variables continues ayant une distribution normale sont exprimés sous forme de moyenne plus ou moins l’écart-type (ET) et les variables continues ayant une distribution non normale sont exprimées sous forme de médiane (écart interquartile). Le test de Kolgorov-Smirnov a été utilisé pour analyser la normalité de la distribution des variables continues, qui ont été comparées au moyen du test t non apparié ou du test U de Mann-Whitney, selon le cas. Les proportions ont été comparées à l’aide du test χ2 ou du test exact de Fisher si le nombre de valeurs attendues était de 30,04 ng/mL et un intervalle QTc de 0,458 seconde (le meilleur point de coupure fourni par la courbe caractéristique d’exploitation du récepteur).

Les différences ont été considérées comme statistiquement significatives si l’hypothèse nulle pouvait être rejetée à un niveau de confiance supérieur à 95 %. Le progiciel statistique SPSS 15.0 (SPSS, Inc, Chicago, Illinois, États-Unis) a été utilisé pour tous les calculs.

RESULTATS

À l’admission, 39 patients (71 %) avaient des ECG normaux ; chez les 16 autres (29 %) ayant des antécédents de coronaropathie, les ECG étaient anormaux, mais n’ont révélé aucune modification ischémique aiguë d’apparition récente par rapport aux ECG précédents ; 21 patients (38 %) ont présenté des événements cliniques (tableau 1) au cours du suivi, tandis que les 34 autres (62 %) n’en ont pas présenté. Les caractéristiques cliniques et démographiques des patients chez qui des événements cliniques ont été signalés (groupe A) et de ceux chez qui ils ne l’ont pas été (groupe B) sont présentées dans le tableau 2.

L’intervalle QTc moyen était plus long dans le groupe dans lequel des événements ont été signalés (0.487 secondes) que dans le groupe sans événement (0,44 secondes ; P=.001).

Sur la base des valeurs de référence de l’intervalle QTc correspondant à chaque sexe, ce paramètre était prolongé chez 17 patients (81%) dans le groupe A, contre seulement 6 (17,6%) dans le groupe B (P=.0001 ; tableau 2). Il convient de souligner que, conformément à l’analyse de la courbe ROC, le meilleur point de coupure pour l’intervalle QTc en termes de prédiction des événements cliniques était de 0,458 seconde, avec une sensibilité et une spécificité de 76,2 % et 88,2 %, respectivement (aire sous la courbe ROC égale à 0,825 ; figure 1).

Figure 1. Courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) construite pour établir le point de coupure de l’intervalle QTc (QT corrigé) ayant la sensibilité et la spécificité les plus élevées pour les événements cliniques (QTc=0,458 s).

Après ajustement à l’aide d’une régression logistique binaire, l’intervalle QTc s’est avéré être la seule variable de risque indépendante (OR, 19,8 ; intervalle de confiance à 95 % , 4,8-80,5 ; P=.001). Le score de risque TIMI a été exclu des variables prédictives indépendantes du critère combiné (P=.13), tout comme le cTnT (P=.09). Les autres variables qui n’étaient pas des prédicteurs d’événements dans ce modèle étaient : l’âge (P=.09), le sexe (P=.16), le tabagisme (P=.07), l’hypercholestérolémie (P=.09), le diabète sucré (P=.23), l’hypertension (P=.51), les antécédents d’infarctus (P=.88) et la dysfonction ventriculaire gauche (P=.06). Il convient de souligner qu’il existait une corrélation positive et statistiquement significative entre les niveaux de cTnT et l’intervalle QTc (corrélation de Pearson = 0,78 ; P

L’incidence des événements était plus élevée chez les patients présentant un score de risque TIMI supérieur à la médiane et un intervalle QTc de 30,458 secondes, par rapport au reste de la population étudiée.

DISCUSSION

Les résultats de la présente étude démontrent pour la première fois que l’intervalle QTc prédit les événements cardiovasculaires indésirables jusqu’à 30 jours après la sortie de l’hôpital chez les patients atteints de NSTEACS qui présentaient un ECG normal ou aucune modification ischémique nouvelle à l’admission.

La pertinence de nos résultats réside dans le fait que, malgré l’enregistrement d’un ECG normal ou l’absence de modifications ischémiques d’apparition récente à l’admission, les patients présentant un intervalle QTc prolongé avaient un risque 19 fois plus élevé d’événements cardiovasculaires. La mesure de l’intervalle QTc, ajoutée à celle des troponines, qui sont universellement reconnues comme des biomarqueurs pronostiques, apporterait sans aucun doute un soutien solide à l’interprétation du diagnostic et du pronostic dans cette population de patients. Sur la base de nos résultats, 0,458 secondes devrait être considéré comme l’intervalle QTc indicatif du risque d’événement cardiovasculaire chez les patients atteints de NSTEACS. Ce point de coupure est très similaire à celui rapporté récemment par Jiménez-Candil et al.18

Lorsque l’on compare avec les patients qui n’ont pas subi d’événements cardiovasculaires, ceux qui ont atteint le critère combiné de décès, d’IAM ou de revascularisation percutanée ou chirurgicale jusqu’à 30 jours après la sortie de l’hôpital avaient des intervalles QTc plus longs. Dans tous les cas, nous n’excluons pas la possibilité que ces résultats auraient varié si nous avions décidé de prolonger la période de suivi.

Nos résultats confirment et étendent nos résultats précédents et ceux de Jiménez-Candil et al chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu, dans lesquels l’intervalle QTc était un marqueur précoce utile du risque cardiovasculaire chez les patients présentant un tracé ECG anormal à l’admission produit par une ischémie myocardique aiguë.10,18

Dans la présente étude, nous avons également trouvé une corrélation positive entre les intervalles QTc prolongés et les niveaux de cTnT. Cette dernière observation pourrait suggérer que l’allongement de l’intervalle QTc n’est pas seulement associé à une ischémie myocardique, mais à une lésion myocardique liée à la présence de zones limitées de nécrose focale (micronécrose). En accord avec nos résultats, Doven et al19 ont observé une relation directe entre la dispersion du QT et les niveaux de cTnT chez les patients atteints d’AU. De même, Rukshin et al20 ont signalé que l’allongement de l’intervalle QTc était plus marqué chez les patients atteints d’IAM sans onde Q que chez ceux atteints d’AU qui ne présentaient aucun signe de lésion myocardique.

En 1990, Renkin et al21 ont documenté leur expérience dans une série de patients atteints d’AU et présentant une onde T négative persistante qui indiquait la présence d’un étourdissement du myocarde. Il est intéressant de noter que l’ECG employé comme exemple dans leur article, réalisé avant une angioplastie coronaire, a révélé la présence d’un intervalle QTc prolongé.

La même année, Shawl et al2 ont produit la première publication abordant le sujet de l’intervalle QTc chez les patients atteints d’AU ; elle concernait une série de patients ayant subi une angioplastie coronaire pour traiter des lésions critiques proximales à l’artère coronaire descendante antérieure gauche, chez lesquels l’ECG avant la procédure a révélé un allongement de l’intervalle QTc, qui est revenu à la normale après le traitement.

Bien que notre suivi ait été relativement court et que les résultats à plus long terme puissent être incertains, Jiménez-Candil et al18 ont récemment rapporté que l’intervalle QTc s’est avéré être un prédicteur de risque, à la fois à court terme et jusqu’à 1 an, dans une série de 427 patients présentant un NSTEACS et plusieurs types d’anomalies électrocardiographiques à l’admission.

D’une certaine manière, le taux d’événements dans notre série était surprenant, compte tenu du fait qu’à l’admission, les patients présentaient un ECG normal ou anormal mais aucune modification aiguë d’apparition récente. En plus de cette circonstance, ils avaient également un score de risque TIMI moyen faible. Cependant, tous les patients présentaient un certain nombre de facteurs de risque et étaient asymptomatiques à l’admission ; l’évolution clinique de 52,7 % d’entre eux indiquait la nécessité d’une coronarographie, et 30 % avaient déjà subi un IAM. Vingt et un des patients du groupe A ont présenté des événements cliniques, et l’intervalle QTc était prolongé à l’admission chez 52 % d’entre eux. Ensemble, ces observations indiquent que l’intervalle QTc prolongé peut être un bon prédicteur du risque cardiovasculaire et un outil de diagnostic utile chez les patients admis à l’hôpital avec un NSTEACS et un ECG normal.

Une question d’intérêt qui contredit les affirmations publiées par d’autres auteurs, qui ont rapporté l’association entre l’augmentation de la dispersion du QT et la survenue d’un décès dû à une arythmie cardiaque chez les patients atteints de coronaropathie, aucun des participants de notre étude n’a présenté d’arythmie ventriculaire sévère ou de décès par arythmie22. Ainsi, l’allongement de l’intervalle QTc chez nos patients était un prédicteur du risque d’ischémie, et non d’arythmie.

Les limites de l’étude

Le point le plus faible de notre travail est probablement le nombre de patients, ce qui pourrait conduire à des résultats instables et être la raison de l’exclusion du score TIMI et de la cTnT, deux prédicteurs pronostiques bien connus, comme variables indépendantes. L’inclusion de 55 patients s’explique par le fait que le recrutement n’a été effectué que dans un seul centre et que les sujets devaient être des personnes atteintes d’un NSTEACS qui, à l’admission, présentaient un ECG normal ou ne présentaient pas de nouvelles modifications lors de la comparaison avec un précédent ECG effectué dans les 6 mois précédents. Ce dernier point a été décisif lors de la sélection des patients. De même, la période de suivi était courte (jusqu’à 30 jours après la sortie de l’hôpital), puisque notre objectif était dès le départ d’évaluer l’intervalle QTc en tant que prédicteur du risque peu après la sortie de l’hôpital, sans exclure la possibilité de variations des résultats si nous avions proposé une période de suivi plus longue. En tout état de cause, il sera nécessaire, à l’avenir et avec une plus grande série de patients, de confirmer ces résultats, qui ont pu être influencés par d’autres facteurs, non envisagés dans cette population de patients.

CONCLUSIONS

Nos données indiquent que l’allongement de l’intervalle QTc chez les patients atteints de NSTEACS ayant un ECG normal ou ne présentant pas de nouvelles modifications ischémiques aiguës est un facteur prédictif indépendant du risque cardiovasculaire, et que 0,458 seconde peut être le seuil à prendre en compte.

Le but de cette étude est d’attirer l’attention sur une nouvelle approche qui peut être mise à disposition dans n’importe quel contexte cardiaque d’urgence. Cependant, nous sommes conscients du fait que des études portant sur un plus grand nombre de patients seront nécessaires pour confirmer et comparer la valeur prédictive de l’intervalle QTc.

ABBREVIATIONS
AMI : infarctus aigu du myocarde
cTnT : troponine T cardiaque
ECG : électrocardiogramme
NSTEACS : syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST
QTc : intervalle QT corrigé
ROC : receiver operating characteristic
SD : écart-type
TIMI : thrombolyse dans l’infarctus du myocarde UA : angor instable