Agents utérotoniques : An Update

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

Généralement, le troisième stade du travail commence par la délivrance du fœtus et se termine par la délivrance du placenta et de ses membranes attachées. S’il y a le moindre signe de complication pendant ou après le travail, le clinicien détermine les risques et évalue la situation. C’est pourquoi de nombreuses autorités ont nommé une quatrième phase du travail qui commence par l’accouchement du placenta et dure plusieurs heures. La complication la plus courante au cours des troisième et quatrième phases du travail est l’hémorragie du post-partum (HPP). Bien que les taux de mortalité maternelle soient en baisse, l’HPP reste une cause majeure de mortalité maternelle.1

Aux États-Unis, le taux de mortalité maternelle est d’environ sept à dix femmes pour 100 000 naissances vivantes. Les statistiques nationales suggèrent qu’environ 8 % de ces décès sont causés par l’HPP. Cependant, les statistiques de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) suggèrent que dans le monde entier, 25 % des décès maternels sont dus à l’HPP, ce qui représente plus de 100 000 décès maternels par an. Le décès de ces mères a de graves conséquences pour le nouveau-né et tous les autres membres de la famille.2

Si une complication survient pendant ou après le travail, le bon choix et l’utilisation adéquate d’un ou deux agents utérotoniques peuvent contrôler l’HPP et réduire la mortalité maternelle jusqu’à 40%. Pendant de nombreuses années, l’agent utérotonique de choix a été l’ocytocine avec ou sans supplément de méthylergonovine. Les ampoules de méthylergonovine sont instables à température ambiante et nécessitent donc des conditions de stockage particulières en termes de température et de lumière pour rester efficaces. D’autre part, le misoprostol, une préparation orale d’un analogue de la prostaglandine (PGE1), est un candidat de choix en raison de ses propriétés utérotoniques, de sa facilité d’utilisation en tant que préparation orale (le vaginal n’est généralement pas utilisé pour l’HPP) ou rectale, de son coût relativement faible dans certaines régions et de sa stabilité à haute température. Un quatrième agent utilisé est le carboprost, un autre analogue de la prostaglandine présentant d’autres caractéristiques. Cet article passera brièvement en revue ces quatre médicaments et examinera leurs avantages et inconvénients en tant que première ligne de traitement de l’HPP.3

Oxytocine (Pitocin)

L’oxytocine est une forme synthétique du nanopeptide produit dans l’hypophyse postérieure. Elle stimule le segment actif (supérieur) du myomètre pour qu’il se contracte de manière rythmique, ce qui resserre les artères spiralées et diminue le flux sanguin dans l’utérus.

Dosage : L’ocytocine synthétique est disponible dans un certain nombre de concentrations et de formes différentes : 10 U USP/mL en flacon (1 ml), 20 U/1 000 ml de LR/5 % dextrose et 30 U/500 ml de LR. Tous peuvent être conservés à température ambiante.

Pour le troisième stade du travail, l’ocytocine est dosée à 10 à 40 U/L de liquide IV et administrée en perfusion IV à un taux de 0,5 à 1 mU/min. La concentration de 30 U/500 ml est utilisée pour le déclenchement et l’augmentation du travail avec une perfusion lente. Le taux de perfusion doit être suffisant pour maintenir la contractilité utérine. La demi-vie plasmatique de l’ocytocine est de 1 à 6 minutes, et la réponse clinique est rapide après une perfusion IV. L’administration de la perfusion IV nécessite l’utilisation d’une pompe à perfusion. L’ocytocine peut être administrée sous forme d’injection intramusculaire (IM) (dose totale de 10 U) pour les hémorragies post-partum, et la réponse clinique se produit en 3 à 5 minutes. Pour le traitement adjuvant de l’avortement, 10 à 20 mU/min sont administrés jusqu’à une dose totale de 30 U/12 h.1

L’oxytocine est compatible avec l’héparine, le succinate sodique d’hydrocortisone, l’insuline (régulière), la mépéridine, la morphine, le chlorure de potassium, le complexe de vitamine B avec C et la warfarine si elle est utilisée comme administration en Y.

Les effets secondaires de l’oxytocine sont très rares, mais des nausées et des vomissements occasionnels ont été rapportés. Le seul effet secondaire grave est l’hyponatrémie de dilution, qui peut survenir en cas d’utilisation prolongée. Une perfusion IV rapide est associée à une hypotension et à une tachycardie. Ce médicament ne doit pas être administré en bolus IV. La dinoprostone et le misoprostol peuvent renforcer l’effet thérapeutique de l’ocytocine, et le traitement doit être modifié en conséquence. La seule contre-indication à l’utilisation de l’ocytocine serait une hypersensibilité au médicament. Ce médicament est probablement l’agent utérotonique le plus sûr.3

Méthylergonovine Maléate (Methergine)

La méthylergonovine est un alcaloïde semi-synthétique de l’ergot de seigle qui est approuvé par la FDA pour la prévention et le traitement des hémorragies post-partum et post-avortement causées par une atonie ou une subinvolution utérine. La méthylergonovine provoque une contraction généralisée des muscles lisses dans laquelle les segments supérieurs et inférieurs de l’utérus se contractent de façon tétanique.

Il est disponible sous forme de comprimés de 0,2 mg et est utilisé 0,2 mg 3 à 4 fois/jour en puerpéralité pendant 2 à 7 jours. (La puerpéralité est la période qui suit l’accouchement, lorsque l’utérus de la mère rétrécit et que les autres changements fonctionnels et anatomiques de la grossesse sont résolus). Le délai d’action de la méthylergonovine est de 5 à 10 minutes et sa biodisponibilité est de 60 %. La dose IM est de 0,2 mg après l’accouchement dans l’épaule antérieure, après la délivrance du placenta ou pendant la puerpéralité ; la dose peut être répétée si nécessaire à des intervalles de 2 à 4 heures. Le délai d’action de la dose IM est de 2 à 5 minutes, avec une biodisponibilité de 78 %. Ce médicament ne doit pas être administré par voie intraveineuse de façon systématique, et il doit être réfrigéré lorsqu’il est stocké.4

Les alcaloïdes de l’ergot de seigle sont contre-indiqués avec les inhibiteurs puissants du CYP450 3A4 (y compris les inhibiteurs de protéase, les antifongiques azolés et certains antibiotiques macrolides), avec l’hypertension, avec la toxémie et pendant la grossesse.

Mise en garde : Une constriction prolongée des vaisseaux utérins et/ou une augmentation du tonus du myomètre peuvent entraîner une réduction du flux sanguin placentaire. Ceci a contribué à un retard de croissance fœtale chez l’animal. La méthylergonovine est destinée à être utilisée après l’accouchement du nourrisson, et elle passe dans le lait maternel. Ce médicament doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patientes souffrant d’hypertension ou de prééclampsie, en particulier si de l’éphédrine (un agent vasoconstricteur) est déjà administrée.5

Le produit combiné oxytocine et ergométrine (Syntométrine) n’est pas utilisé aux États-Unis.

Misoprostol (Cytotec)

Ce médicament est un analogue synthétique de la prostaglandine E1 disponible sous forme de comprimés de 100 et 200 mcg. Le misoprostol augmente le tonus utérin et diminue les saignements post-partum. Il est utilisé dans quatre cas différents, comme suit. La première application ne concerne pas l’unité de travail et d’accouchement.

Prévention des ulcères induits par les AINS : Voie orale : 200 µg 4 fois/jour avec de la nourriture ; si elle n’est pas tolérée, on peut diminuer la dose à 100 µg 4 fois/jour avec de la nourriture. La dernière dose de la journée doit être prise au coucher.

Hémorragie post-partum : Prévention ou traitement de l’HPP grave en présence d’une atonie utérine.

Interruption médicale de grossesse : Orale : Utilisation comme adjuvant à la mifépristone pour l’interruption médicale d’une grossesse intra-utérine. A cette fin, le misoprostol 400 mcg est administré par voie orale au jour 3 (2 jours après l’administration de la mifépristone), sauf si un avortement a eu lieu et a été confirmé par un examen clinique ou une échographie.

Induction du travail ou maturation cervicale (utilisations non indiquées) : Intravaginal : 25 mcg (1/4 du comprimé de 100 mcg) ; peut être répété à des intervalles ne dépassant pas toutes les 3 à 6 heures. Ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant déjà subi une césarienne ou une chirurgie utérine majeure.4

Le misoprostol est un médicament hydrosoluble et est rapidement absorbé après une utilisation sublinguale, orale, vaginale et rectale. La méthode la plus courante d’administration du misoprostol pour l’HPP est la voie rectale. La dose varie généralement de 800 à 1 000 µg. Après une administration rectale, les taux plasmatiques sont maintenus plus longtemps qu’avec une administration sublinguale. Lorsqu’il est utilisé par voie orale, le médicament subit une série de réactions chimiques qui le convertissent en un analogue de la prostaglandine F, très similaire à l’Hemabate (carboprost). Par conséquent, si l’Hemabate a échoué, l’utilisation du misoprostol serait irrationnelle. Ce médicament n’exacerbe pas le bronchospasme chez les patients asthmatiques, ce qui constitue un avantage par rapport à l’Hémabate. Un avantage majeur de ce médicament est qu’il n’est pas sensible à la chaleur et peut être stocké dans les unités hospitalières de travail et d’accouchement.6 Certains effets secondaires rapportés incluent la diarrhée, les frissons, la pyrexie et les maux de tête.

Carboprost (Hemabate)

Les prostaglandines augmentent la contractilité utérine et provoquent une vasoconstriction. La prostaglandine la plus utilisée est la 15-méthyl prostaglandine F 2a (Hemabate). Le carboprost est utilisé pour trois indications différentes.

Saignement utérin post-partum réfractaire : Dosage IM, initial : 250 mcg ; si nécessaire, peut être répété à intervalles de 15 à 90 minutes ; dose totale maximale, 2 mg (8 doses).

Avortement : Dosage IM : 250 mcg, puis 250 mcg à intervalles de 1,5 à 3,5 heures, en fonction de la réponse utérine ; une dose de 500 mcg peut être administrée si la réponse utérine n’est pas adéquate après plusieurs doses de 250 mcg ; ne pas dépasser 12 mg de dose totale ou une administration continue pendant >2 jours.6

Cystite hémorragique (usage non indiqué/investigation) : Irrigation de la vessie : 50 ml (0,1-1,0 mg/dL sous forme de solution) instillés dans la vessie 4 fois/jour pendant 1 heure.

Le médicament est fourni en ampoules de 250 mcg et de trométhamine 83 mcg/mL et est administré sous forme d’une ampoule pour injection IM. Dans 75% des cas, une réponse clinique réussie est atteinte dans les 30 minutes. La réponse clinique peut être améliorée par l’utilisation concomitante d’oxytocine. Ce médicament et les autres agents utérotoniques sont moins efficaces dans la chorioaminonite. Pour l’administration IM, l’injection est faite en profondeur, et le site est tourné si des injections répétées sont nécessaires. Ce médicament ne doit pas être administré par voie IV car il peut entraîner un bronchospasme, une hypertension, des vomissements ou une anaphylaxie. Le carboprost doit être réfrigéré lorsqu’il est entreposé.7

Les effets secondaires signalés comprennent des nausées, des vomissements, de la diarrhée, un bronchospasme et de l’hypertension. Il est recommandé d’administrer le médicament avec prudence aux patients souffrant de maladies hépatiques ou cardiovasculaires, d’asthme ou d’hypersensibilité au médicament.

Conclusions

Dans les unités de travail et d’accouchement, la norme de soins pour traiter l’HPP est l’ocytocine, et il ne devrait pas y avoir de changement à cette pratique. Le coût de l’ocytocine est relativement faible, et elle est facilement disponible. Les récentes directives de l’OMS sur la prévention de l’HPP recommandent que l’ocytocine soit utilisée par un personnel clinique qualifié, mais cela ne devrait pas empêcher le personnel qui est qualifié pour administrer des utérotoniques (mais pas pour la gestion active) d’administrer le médicament. Dans les unités qui pratiquent la gestion active du troisième stade du travail, le personnel doit être formé pour s’assurer qu’il possède les compétences nécessaires à l’utilisation des utérotoniques injectables et à la mise en œuvre des protocoles. Dans les unités où ce niveau de compétence n’est pas disponible, le misoprostol pourrait être considéré comme le médicament de choix, et il est recommandé de commencer par la dose efficace la plus faible pour éviter les effets secondaires de ce médicament8.

Bien que l’utilisation prophylactique IV et IM d’alcaloïdes de l’ergot de seigle pendant le troisième stade du travail soit efficace pour réduire les pertes sanguines et prévenir l’HPP, les effets indésirables de ces agents (vomissements, élévation de la pression artérielle et douleurs après l’accouchement nécessitant une analgésie), en particulier par la voie d’administration IV, ne sont pas très favorables.

L’utilisation de la méthylergonovine plus l’ocytocine a été associée à une réduction faible mais significative de l’incidence de l’HPP (perte de sang ≥500 ml) par rapport à l’ocytocine seule, quelle que soit la dose (5 U ou 10 U). D’autres études n’indiquent aucune différence dans l’HPP sévère (perte sanguine ≥1 000 ml) avec l’association méthylergonovine-plus-oxytocine. Cependant, l’ajout de méthylergonovine à l’ocytocine a augmenté l’incidence de l’hypertension artérielle et des vomissements, et ces effets néfastes doivent être pris en compte pour déterminer la meilleure thérapie.1

L’ocytocine est le médicament de choix pour prévenir l’HPP car elle est au moins aussi efficace que les alcaloïdes de l’ergot de seigle ou les prostaglandines et présente moins d’effets secondaires. Le misoprostol joue un rôle dans la prévention de l’HPP. Ce médicament a plus d’effets secondaires, mais il est peu coûteux, résistant à la chaleur et à la lumière, et ne nécessite pas de seringues ni de compétences parentérales.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Utilisation de l’injection d’ocytocine dans la veine intra-ombilicale dans la pratique de routine avec la gestion active du troisième stade du travail : un essai contrôlé randomisé. Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of third stage labor, a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Avoiding manual removal of placenta : evaluation of intra-umbilical injection of uterotonics using the Pipingas technique for management of adherent placenta. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rectal misoprostol versus oxytocin in the management of the third stage of labor. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities : a randomized controlled trial. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. The length of the third stage of labor and the risk of postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2005;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol to treat postpartum hemorrhage : a systematic review. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. Troisième étape du travail. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.

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