Addyi

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de la notice :

• Hypotension et syncope
• Dépression du SNC

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

La posologie approuvée de 100 mg d’ADDYI au coucher a été administrée à 2 997 femmes préménopausées atteintes de DHS généralisée acquise lors des essais cliniques, dont 1672 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 850ont reçu un traitement pendant au moins 12 mois et 88 ont reçu un traitement pendant au moins 18 mois .

Données issues de cinq essais de 24 semaines, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, chez des femmes préménopausées atteintes de DHS

Les données présentées ci-dessous sont issues de cinq essais de 24 semaines, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, chez des femmes préménopausées atteintes de DHS acquise et généralisée. Dans ces cinq essais, la fréquence et la quantité d’alcool consommée n’ont pas été enregistrées. Trois de ces essais (études 1 à 3) ont également fourni des données sur l’efficacité. L’un de ces essais (étude 5) n’a pas évalué la dose de 100 mg au coucher.

Dans quatre essais, 100 mg d’ADDYI au coucher ont été administrés à 1543 femmes préménopausées atteintes de baisse du désir sexuel, dont 1060 ont terminé 24 semaines de traitement. La population de l’essai clinique était généralement en bonne santé et ne présentait pas d’états pathologiques concomitants significatifs ou de médicaments concomitants. La fourchette d’âge était de 18 à 56 ans avec un âge moyen de 36 ans, et 88% étaient de race blanche et 9% de race noire.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 0,9% et 0,5% des patients traités par ADDYI et des patients traités par placebo, respectivement.

Effets indésirables ayant conduit à un arrêt de traitement

Le taux d’arrêt de traitement dû à des effets indésirables était de 13% chez les patients traités par 100 mg d’ADDYI au coucher et de 6% chez les patients traités par placebo. Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l’arrêt du traitement dans quatre essais menés chez des femmes préménopausées atteintes de DHS.

Tableau 1. Effets indésirables* menant à l’arrêt du traitement dans les essais randomisés, en double aveugle, Placebocontrôlés chez les femmes préménopausées atteintes de DTSH

Effets indésirables les plus fréquents

Le tableau 2 résume les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans quatre essais menés chez des femmes préménopausées atteintes de DHS. Ce tableau présente les effets indésirables rapportés chez au moins 2 % des patients traités par ADDYI et à une incidence plus élevée qu’avec le placebo . La majorité de ces effets indésirables ont débuté au cours des 14 premiers jours de traitement.

Tableau 2. Effets indésirables courants* dans les essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo chez les femmes préménopausées atteintes de DDDH

Effets indésirables moins fréquents

Dans quatre essais menés chez des femmes préménopausées souffrant d’HSDD et traitées par 100 mg d’ADDYI au coucher, des effets indésirables moins fréquents (rapportés chez ≥1% mais <2% des patients traités par ADDYI et à une incidence plus élevée qu’avec

• Anxiété (ADDYI 1.8% ; placebo 1,0%),
• Constipation (ADDYI 1,6% ; placebo 0,4%),
• Douleurs abdominales (ADDYI 1,5% ; placebo 0,9%),
• Métrorragies (ADDYI 1,4% ; placebo 1,4%),
• Rash (ADDYI 1,3% ; placebo 0.8 %),
• Sedation (ADDYI 1,3 % ; placebo 0,2 %), et
• Vertigo (ADDYI 1 % ; placebo 0,3 %).

Appendicite

Dans les cinq essais portant sur des femmes préménopausées atteintes de DHS, une appendicite a été signalée dans 6/3973 (0.2%)patients traités par flibanserine, alors qu’aucun cas d’appendicite n’a été rapporté chez les 1905 patients traités par placebo.

Lésion accidentelle

Dans cinq essais portant sur des femmes préménopausées atteintes de TDSH, une blessure accidentelle a été rapportée chez 42/1543 (2,7%)patients traités par ADDYI et 47/1905 (2,5%) patients traités par placebo. Parmi ces 89 patients ayant subi des blessures, 9/42 (21%) patients traités par ADDYI et 3/47 (6%) patients sous placebo ont rapporté des effets indésirables compatibles avec une dépression du SNC (par ex,

Réactions indésirables chez les patients ayant signalé l’utilisation de contraceptifs hormonaux

Dans quatre essais portant sur des femmes préménopausées atteintes de DHS, 1466 patientes (43%) ont signalé l’utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux (HC) au moment de l’inscription à l’étude. Ces essais n’ont pas été conçus de manière prospective pour évaluer une interaction entre ADDYI et HC. Les patients traités par ADDYI qui ont rapporté l’utilisation de HC ont eu une plus grande incidence de vertiges, de somnolence et de fatigue que les patients traités par ADDYI qui n’ont pas rapporté l’utilisation de HC (vertiges 9,9% chez les non-utilisateurs de HC, 13,4% chez les utilisateurs de HC ; somnolence 10,6% chez les non-utilisateurs de HC, 12,3% chez les utilisateurs de HC ; fatigue 7,5% chez les non-utilisateurs de HC, 11,4% chez les utilisateurs de HC). Il n’y avait pas de différences significatives dans l’incidence de ces effets indésirables chez les patients traités par placebo qui ont signalé ou non l’utilisation d’HC .

Données d’autres essais

Un décès est survenu chez une femme ménopausée de 54 ans traitée par 100 mg d’ADDYI pris au coucher(ADDYI n’est pas approuvé pour le traitement des femmes ménopausées atteintes de DHS) . Cette patiente avait des antécédents d’hypertension et d’hypercholestérolémie et sa consommation d’alcool était de 1 à 3 verres par jour. Elle est décédée d’une intoxication alcoolique aiguë 14 jours après le début du traitement par ADDYI. La concentration d’alcool dans le sang lors de l’autopsie était de 0,289 g/dL. Le rapport d’autopsie a également noté une maladie coronarienne. Une relation entre le décès de ce patient et l’utilisation d’ADDYI est inconnue .

Hypotension, syncope et dépression du SNC dans des études sur des sujets sains

Hypotension, syncope et dépression du SNC avec l’alcool

Administration simultanée d’alcool et d’ADDYI

La première étude d’interaction avec l’alcool a été menée chez 25 sujets sains (23 hommes et 2 femmes préménopausées). L’étude excluait les sujets qui buvaient moins de cinq boissons alcoolisées par semaine et ceux ayant des antécédents d’hypotension orthostatique ou de syncope. Une dose unique de 100 mg d’ADDYI a été administrée en même temps que 0,4 g/kg ou 0,8 g/kg d’alcool le matin ; l’alcool a été consommé en 10 minutes.Une hypotension ou une syncope nécessitant une intervention thérapeutique (sels d’ammoniaque et/ou placement en position couchée ou de Trendelenberg) est survenue chez 4 (17%) des 23 sujets ayant reçu 100 mg d’ADDYI et 0.4g/kg d’alcool (équivalent à deux canettes de bière de 12 onces contenant 5 % d’alcool, deux verres de vin de 5 onces contenant 12 % d’alcool ou deux shots de 1,5 once d’alcool à 80 degrés pour une personne de 70 kg). Chez ces quatre sujets, qui étaient tous des hommes, l’ampleur des réductions de la pression artérielle systolique allait de 28 à 54 mmHg et l’ampleur des réductions de la pression artérielle diastolique allait de 24 à 46 mmHg. De plus, 6 (25 %) des 24 sujets ayant reçu 100 mg d’ADDYI et 0,8 g/kg d’alcool (soit l’équivalent de quatre canettes de bière de 12 onces contenant 5 % d’alcool, de quatre verres de vin de 5 onces contenant 12 % d’alcool ou de quatre verres de 1,5 once d’alcool à 80 degrés pour une personne de 70 kg) ont présenté une orthostatico-hypotension lorsqu’ils se sont levés d’une position assise. L’ampleur de la réduction de la pression artérielle systolique chez ces 6 sujets allait de 22 à 48 mmHg, et les réductions de la pression artérielle diastolique allaient de 0 à 27 mmHg. L’un de ces sujets a nécessité une intervention thérapeutique (sels d’ammoniaque et placement en position couchée avec le pied du lit surélevé). Aucun événement n’a nécessité d’intervention thérapeutique lorsque ADDYI oral-alcool a été administré seul.

Dans cette étude, une somnolence a été rapportée chez 67 %, 74 % et 92 % des sujets ayant reçu ADDYI seul,ADDYI en association avec 0,4 g/kg d’alcool et ADDYI en association avec 0,8 g/kg d’alcool,respectivement. .

Dans la deuxième étude d’interaction avec l’alcool, 96 femmes préménopausées en bonne santé ont reçu une dose unique de 100 mg d’ADDYI en même temps que 0,2 g/kg, 0,4 g/kg ou 0,6 g/kg d’alcool (équivalent à une, deux ou trois boissons alcoolisées chez une personne de 70 kg, respectivement) le matin. L’étude excluait les sujets ayant des antécédents de syncope, d’hypotension orthostatique, d’événements hypotensifs et de vertiges, ainsi que ceux dont la pression artérielle systolique au repos était inférieure à 110 mmHg ou la pression artérielle diastolique inférieure à 60 mmHg.

Dans cette étude, aucun sujet n’a connu de syncope ou d’hypotension nécessitant une intervention thérapeutique. Cependant, les sujets qui étaient déjà hypotendus (pression artérielle inférieure à 90/60 mmHg) ou symptomatiques (par exemple, étourdis) alors qu’ils étaient en position semi-allongée n’ont pas été autorisés à se lever pour les mesures orthostatiques, et ceux dont la pression artérielle était inférieure à 90/40 mmHg alors qu’ils étaient en position semi-allongée ont vu leur pression artérielle répétée jusqu’à ce qu’il soit jugé sûr pour eux de changer de position. Un plus grand nombre de sujets ont manqué ou retardé les mesures orthostatiques (en général, en raison d’une hypotension ou de vertiges) lorsqu’ils ont reçu ADDYI et de l’alcool, comparativement à ceux qui ont reçu de l’alcool seul ou ADDYI seul. Ce schéma de mesures orthostatiques manquantes ou retardées est préoccupant pour un risque d’hypotension et de syncope si ces sujets avaient été autorisés à se lever.

Dans cette étude, une somnolence a été rapportée chez 81-89% des sujets ayant reçu ADDYI avec de l’alcool, par rapport à 25-41% des sujets ayant reçu de l’alcool seul et 84% des sujets ayant pris ADDYI seul. Des étourdissements ont été signalés chez 27 à 40 % des sujets ayant reçu ADDYI avec de l’alcool, contre 6 à 20 % des sujets ayant reçu de l’alcool seul et 31 % des sujets ayant pris ADDYI seul. .

Consommation d’alcool à différents intervalles de temps avant l’administration d’ADDYI

Dans une troisième étude d’interaction avec l’alcool, 64 femmes préménopausées en bonne santé ont consommé 0,4 g/kg d’alcool (équivalent à 2 boissons alcoolisées chez une personne de 70 kg) deux, quatre ou six heures avant de recevoir ADDYI 100 mg ou un placebo dans l’après-midi. L’étude excluait les sujets présentant des antécédents ou la présence d’une hypotension orthostatique, des antécédents d’hypotension, de syncope ou de vertiges. Avant de recevoir de l’alcool, les sujets du groupe ADDYI avaient pris ADDYI pendant trois jours pour atteindre l’état d’équilibre. Une syncope est survenue chez un sujet ayant reçu de l’alcool seul.

Les incidences d’hypotension orthostatique et d’hypotension (pression artérielle inférieure à 90/60 mmHg) à tous les points de temps étaient similaires chez les sujets ayant reçu de l’alcool avant ADDYI, les sujets ayant reçu de l’alcool seul et les sujets ayant reçu ADDYI seul. Trois sujets n’ont pas pu se lever en raison d’une sensation de vertige ou d’hypotension ; deux après la prise d’alcool et d’ADDYI à des intervalles de 2 et 6 heures, et un sujet ayant reçu ADDYI seul.

Dans cette étude, la somnolence a été signalée chez 35 à 53 % des sujets ayant reçu ADDYI et de l’alcool, comparativement à 5 à 8 % des sujets ayant pris de l’alcool seul et 50 % des sujets ayant pris ADDYI seul. Des vertiges ont été signalés chez 5-13% des sujets ayant reçu ADDYI et de l’alcool, contre 0-3% des sujets ayant pris de l’alcool seul et 12% des sujets ayant pris ADDYI seul.

Consommation d’alcool le soir avant l’administration d’ADDYI au coucher

Dans une autre étude d’interaction avec l’alcool, 24 femmes préménopausées ont consommé 0,4 g/kg d’alcool (équivalent à 2 boissons alcoolisées chez une personne de 70 kg) au cours du repas du soir, deux heures et demie à quatre heures avant la prise d’ADDYI 100 mg au coucher. Il n’y a pas eu de cas de syncope. Au lever le lendemain matin, l’incidence de l’hypotension était de 23% chez les sujets ayant reçu ADDYI après l’alcool, de 23% chez les sujets ayant reçu l’alcool seul et de 36% avec ADDYI seul. Aucun cas de somnolence ou de vertige n’a été signalé dans cette étude. Les conclusions sont limitées car la pression artérielle et les mesures orthostatiques n’ont été prises après l’administration d’ADDYI que le lendemain matin.

Hypotension et syncope avec le fluconazole

Dans une étude d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique de 100 mg d’ADDYI et 200 mg de fluconazole (un inhibiteur modéré de la CYP3A4, un inhibiteur modéré du CYP2C9 et un inhibiteur fort du CYP2C19) chez des sujets sains,une hypotension ou une syncope nécessitant le placement en décubitus dorsal avec les jambes surélevées est survenue chez 3/15 (20 %) sujets traités par ADDYI et fluconazole en concomitance, alors qu’aucun effet indésirable de ce type n’est survenu chez les sujets traités par ADDYI seul ou fluconazole seul. L’un de ces 3 sujets n’a pas réagi, sa tension artérielle était de 64/41 mm Hg et il a fallu le transporter au service des urgences de l’hôpital où il a fallu lui administrer une solution saline par intraveineuse. En raison de ces effets indésirables, l’étude a été arrêtée. Dans cette étude, l’utilisation concomitante d’ADDYI et du fluconazole a multiplié par 7 l’exposition à la flibansérine .

Syncope avec le kétoconazole

Dans une étude d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre 50 mg de flibanserine et 400 mg de kétoconazole, un inhibiteur puissant de laCYP3A4, une syncope est survenue chez 1/24 (4%) des sujets sains traités par flibanserine et kétoconazole concomitants, 1/24 (4%) recevant la flibanserine seule et aucun sujet recevant le kétoconazole seul. Dans cetteétude, l’utilisation concomitante de flibanserine et de kétoconazole a multiplié par 4,5 l’exposition à la flibanserine.

Syncope chez les mauvais métaboliseurs du CYP2C19

Dans une étude pharmacogénomique de 100 mg d’ADDYI chez des sujets qui étaient de mauvais ou d’importants métaboliseurs du CYP2C19, une syncope est survenue chez 1/9 (11 %) des sujets qui étaient de mauvais métaboliseurs du CYP2C19 (ce sujet avait un taux de 3.2 fold higher flibanserin exposure compared to CYP2C19 extensive metabolizers) compared to nosuch adverse reactions in subjects who were CYP2C19 extensive metabolizers .

Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Addyi (Flibanserin Tablets, for Oral Use)

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