Adalimumab

Adalimumab (Humira ; fabriqué aux États-Unis par AbbVie Inc.) est un anticorps monoclonal IgG1 humain recombinant qui bloque l’interaction entre le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et ses récepteurs solubles et membranaires. Le TNF-α est une cytokine proinflammatoire et constitue un intermédiaire essentiel de la réponse inflammatoire normale de l’organisme. Il peut toutefois entraîner un excès d’inflammation et des lésions tissulaires à des concentrations élevées.

L’uvéite désigne la présence d’une inflammation intraoculaire impliquant le manteau vasculaire de l’œil (l’uvée), c’est-à-dire l’iris et le corps ciliaire en avant et la choroïde en arrière.Dans le passé, les corticostéroïdes et le méthotrexate étaient utilisés pour traiter l’uvéite ; cependant, de nouveaux agents biologiques tels que l’adalimumab ont transformé le traitement de l’uvéite non infectieuse. Le groupe de travail Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) a proposé de classer l’uvéite à l’aide d’une classification anatomique basée sur le site d’inflammation. Ils ont également créé un système de classification basé sur le nombre de cellules de la chambre antérieure et sur la flare. SUN a également classé les uvéites en fonction de leur apparition (soudaine ou insidieuse), de leur durée (limitée ou persistante) et de leur évolution (aiguë, récurrente ou chronique).

Rôle du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α)

Le TNF-α est une cytokine proinflammatoire. Elle peut être sécrétée par des cellules immunitaires (le plus souvent des macrophages et des lymphocytes) et non immunitaires. C’est une molécule clé responsable de la réponse inflammatoire normale de l’organisme. Les deux formes, c’est-à-dire le TNF-α membranaire et le TNF-α soluble, sont biologiquement actives et peuvent interagir avec l’un des deux récepteurs suivants : TNFR1 (p55, CD120a) et TNFR2 (p75, CD120b), provoquant ses différents effets. L’effet le plus marquant de la liaison aux récepteurs du TNF comprend l’initiation d’une cascade pro-inflammatoire par l’induction rapide de cytokines et peut ensuite conduire à des dommages et à la destruction des tissus.

Mécanisme d’action de l’adalimumab

L’adalimumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain recombinant spécifique du TNF-α humain. Il possède des régions variables de chaîne lourde et légère d’origine humaine et des régions constantes d’IgG1κ humaine. Il est produit dans des cellules de mammifères à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant. Il a un poids moléculaire de 148 kDa et est composé de 1 330 acides aminés.Il agit principalement par deux mécanismes d’action. Premièrement, il se lie spécifiquement au TNF-α et bloque son interaction avec les récepteurs TNF de surface cellulaire p55 et p75, et deuxièmement, il provoque la lyse des cellules avec TNF de surface en présence de complément.

Indications et utilisations

L’adalimumab a été approuvé pour la première fois par la FDA américaine en 2002 pour une utilisation chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Les autres indications approuvées par la FDA pour l’adalimumab comprennent le traitement de la PR, de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI), du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn adulte et pédiatrique, de la colite ulcéreuse, du psoriasis en plaques et de l’hidradénite suppurée. Il a été approuvé pour le traitement des adultes atteints de panuvéite intermédiaire, postérieure et panuvéite en juin 2016.

Uvéite pédiatrique

La cause la plus fréquente d’uvéite pédiatrique est l’AJI. Elle affecte le plus souvent la chambre antérieure, est bilatérale et est chronique dans la majorité des cas. En 2012, Simonini et al ont publié une revue systématique et une méta-analyse sur le traitement anti-TNF dans l’uvéite chronique de l’enfant incluant cinq articles qui ont trouvé un taux de réponse groupé de 87% pour l’amélioration de l’inflammation intraoculaire. Un essai ouvert et prospectif sur l’uvéite infantile réfractaire non infectieuse a comparé la capacité de l’adalimumab et de l’infliximab à maintenir la rémission. Cette étude a révélé que l’adalimumab avait une probabilité plus élevée de maintenir la rémission par rapport à l’infliximab à faible dose. Dans une étude du National Italian Registry, ils ont évalué la sécurité et l’efficacité de l’adalimumab et de l’infliximab chez les patients atteints d’uvéite réfractaire secondaire à l’AJI et ont constaté que les taux de rémission étaient meilleurs chez les patients traités par l’adalimumab.L’Académie américaine d’ophtalmologie (AAO) recommande l’utilisation du méthotrexate comme agent de première ligne, suivi de l’adalimumab comme traitement de deuxième ligne pour l’uvéite associée à l’AJI.

Behçets

Le behçets peut affecter n’importe quelle partie du tissu uvéal. Il provoque un type d’uvéite récurrente-rémittente. La plupart des patients présentent une maladie bilatérale, et la panuvéite est la manifestation la plus fréquente. L’AAO favorise fortement le traitement par anti-TNF avec l’infliximab ou l’adalimumab comme agents d’épargne des corticostéroïdes en première ou deuxième ligne pour les patients présentant des manifestations ophtalmiques de Behçets. Dans une revue de la littérature de 2010, Arida et al, ont trouvé que l’adalimumab était efficace chez tous les patients présentant une atteinte oculaire de Behçets. Dans une grande étude rétrospective multicentrique publiée en 2015 par Vallet et al, ils ont documenté que l’adalimumab était très efficace pour traiter les Behçets sévères ou réfractaires.

Sarcoïdose

La sarcoïdose est une maladie inflammatoire multisystémique qui affecte les yeux dans 10 à 80% des cas. L’uvéite est la manifestation oculaire la plus fréquente. Dans une étude d’Erckens et al, 26 patients atteints de sarcoïdose et d’uvéite postérieure réfractaire ont été traités par l’adalimumab 40 mg SC chaque semaine. Les auteurs l’ont trouvé très efficace.

Spondyloarthropathies

Les spondyloarthropathies séronégatives sont un groupe diversifié de maladies inflammatoires qui affectent le squelette axial. L’association la plus fréquente est observée avec le rhumatisme psoriasique, les maladies inflammatoires de l’intestin, l’arthrite réactive et la spondylarthrite ankylosante. Un essai clinique multinational, ouvert, mené par Rudwaleit et al, a évalué l’adalimumab pour le traitement de l’uvéite chez 1 250 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active et a constaté que le traitement diminuait le taux de flare global de 51 %. L’AAO a fortement recommandé que l’infliximab ou l’adalimumab puisse être utilisé comme agent d’épargne des corticostéroïdes pour l’uvéite chronique résultant de spondylarthropathies séronégatives.

Administration et dosage

Le mode d’administration le plus couramment utilisé est la voie sous-cutanée (SC). Une fois que l’adalimumab est administré par voie sous-cutanée, l’absorption du tissu vers la circulation commence, et le médicament se distribue alors dans d’autres compartiments tissulaires, en liant le TNF-α soluble et lié aux cellules. L’administration intravitréenne a également été évaluée dans une étude pilote. Hamam et al, ont évalué l’utilisation de l’adalimumab intravitréen pour l’uvéite non infectieuse à une dose de 1,5 mg administrée aux semaines 0 et 2 et toutes les 4 semaines par la suite pour un total de 26 semaines, avec des résultats prometteurs. La posologie de l’adalimumab dépend de l’indication et de l’âge. Chez les adultes, la posologie standard de l’adalimumab est de 40 mg par voie sous-cutanée (SC) toutes les deux semaines pour la PR, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante. Pour le traitement de l’AJI chez les enfants âgés de 2 à 17 ans, la posologie standard de l’adalimumab varie de 10 mg SC toutes les deux semaines (10 à <15 kg) à 20 mg toutes les deux semaines (15 à <30 kg) et 40 mg toutes les deux semaines (≥30 kg). Pour l’uvéite chez les enfants âgés de moins de 6 ans et les adolescents, Simonini et al, ont suggéré une dose de 24 mg/m2 toutes les 2 semaines avec une dose maximale de 40 mg. Vasquez-Cobain et al, ont utilisé une dose hebdomadaire d’adalimumab pour l’uvéite pédiatrique.

Formes posologiques et dosages

Pen

• Injection : 40 mg/0,8 mL d’HUMIRA est fourni par un stylo à usage unique (stylo HUMIRA), contenant une seringue en verre préremplie de 1 mL avec une aiguille fixe de calibre 27, ½ pouce et un couvre-aiguille gris.
• Injection : 40 mg/0,4 mL d’HUMIRA est fourni par un stylo à usage unique (stylo HUMIRA), contenant une seringue en verre préremplie de 1 mL avec une aiguille fixe de calibre 29 à paroi mince, de ½ pouce et un couvre-aiguille noir.

Seringue préremplie

• Injection : 40 mg/0,8 mL d’HUMIRA est fourni par une seringue en verre préremplie de 1 mL à usage unique avec une aiguille fixe de calibre 27, ½ pouce et un couvre-aiguille gris.
• Injection : 40 mg/0,4 mL d’HUMIRA est fourni par une seringue en verre préremplie de 1 mL à usage unique avec une aiguille fixe de 29 gauge à paroi mince, ½ pouce et un couvre-aiguille noir.
• Injection : 20 mg/0,4 mL d’HUMIRA est fourni par une seringue en verre préremplie de 1 mL à usage unique avec une aiguille fixe de 27 gauge, ½ pouce et un couvre-aiguille gris.
• Injection : 10 mg/0,2 mL d’HUMIRA est fourni par une seringue en verre préremplie de 1 mL à usage unique avec une aiguille fixe de calibre 27, ½ pouce et un couvre-aiguille gris.

Flacon à usage unique pour usage institutionnel

• Injection : 40 mg/0,8 ml d’HUMIRA est fourni par un flacon en verre à usage unique destiné à un usage institutionnel uniquement.

Infections graves

• Le risque d’infections graves est drastiquement augmenté chez les patients sous traitement par Adalimumab. Les infections graves comprennent la tuberculose, la septicémie bactérienne, les infections fongiques invasives et les infections dues à d’autres pathogènes opportunistes.
• Il a également été associé à une réactivation de l’hépatite B.

Malignité

• L’adalimumab augmente le risque de malignité comme le lymphome et la leucémie.
• Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T (HSTCL), un type rare de lymphome à cellules T, ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par des bloqueurs du TNF.

Réactions d’hypersensibilité

• Des cas d’anaphylaxie et d’œdème angioneurotique ont été rapportés.

1. Dunn JP. Uveitis. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT ; Groupe de travail sur la normalisation de la nomenclature de l’uvéite. Normalisation de la nomenclature de l’uvéite pour le rapport des données cliniques. Résultats du premier atelier international. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Mécanismes d’action des antagonistes du facteur de nécrose tumorale : un examen complet. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Développement de la thérapie anti-TNF pour la polyarthrite rhumatoïde. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. Pharmacocinétique clinique des antagonistes du TNF : comment diffèrent-ils ? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Utilisation des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale dans l’uvéite. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Uvéite chronique chez les enfants avec et sans arthrite juvénile idiopathique : différences dans les caractéristiques des patients et l’évolution clinique. J Rheumatol. 2008 ; 35:1403-7
8. 8,0 8,1 8,2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prévention des récidives de flare dans l’uvéite chronique réfractaire de l’enfant : une étude comparative ouverte de l’adalimumab contre l’infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Sécurité et efficacité de l’infliximab et de l’adalimumab pour l’uvéite réfractaire dans l’arthrite juvénile idiopathique : données de suivi à 1 an du registre italien. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Recommandations du groupe d’experts pour l’utilisation d’agents biologiques anti-facteur de nécrose tumorale chez les patients atteints de troubles inflammatoires oculaires. Ophtalmologie. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behcet disease : an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Agents anti-TNF pour la maladie de Behcet : analyse des données publiées sur 369 patients. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacité des anti-TNF alpha dans la maladie de Behcet sévère et/ou réfractaire : étude multicentrique de 124 patients. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Traitement anti-TNF-alpha dans l’uvéite réfractaire associée à la sarcoïdose : étude multicentrique de 17 patients. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Sarcoïdose oculaire. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab réussi dans les patients atteints de sarcoïdose avec une uvéite chronique non infectieuse réfractaire. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prévalence et caractéristiques des uvéites dans les spondylarthropathies : une revue systématique de la littérature. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. L’adalimumab réduit efficacement le taux de flares d’uvéite antérieure chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active : résultats d’une étude prospective ouverte. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Pharmacocinétique clinique des antagonistes du facteur de nécrose tumorale. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Adalimumab intravitréen dans l’uvéite active non infectieuse : une étude pilote. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumab) . Illinois : AbbVie, Inc ; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Traitement à l’adalimumab pour l’uvéite infantile. J Pediatr. 2006;149:572-5.