2.1. Cycle du glutamate-glutamine

Bien que la glutamine synthétase astrocytaire ait la capacité d’éliminer l’ammoniac, ce n’est pas la fonction principale de cette enzyme dans le cerveau. Elle joue un rôle clé dans le cycle glutamate-glutamine (qui est également appelé « cycle glutamine-glutamate/GABA » puisque le GABA est produit par décarboxylation du glutamate). Le glutamate, le neurotransmetteur excitateur le plus abondant du cerveau humain, doit être rapidement éliminé de la fente synaptique par ce cycle, lorsqu’il est libéré de la pré-synapse après une stimulation, afin d’éviter une surexcitation postsynaptique, qui pourrait entraîner la mort cellulaire. Dans un premier temps, le glutamate est rapidement absorbé par les astrocytes via les transporteurs d’acides aminés excitateurs (EAAT) 1-3. Les EAAT sont dépendants du sodium et reposent donc sur un co-transport du glutamate et du sodium. En d’autres termes, le gradient de sodium est la force motrice de ce transport et doit être continuellement régénéré par la Na+/K+-ATPase dépendante de l’énergie. Dans les astrocytes, 1 mol de glutamate est converti en 1 mol de glutamine en utilisant 1 mol d’ATP et 1 mol d’ammoniac. La glutamine est ensuite transportée vers les neurones par les systèmes de transport d’acides aminés N et L (astrocytes) et le système A (neurones). Les systèmes N et A sont également sodium-dépendants et dépendent donc également du bon fonctionnement de la Na+/K+-ATPase. Dans les neurones présynaptiques, l’ammoniac est libéré de la glutamine par la glutaminase activée par le phosphate. Le glutamate est ensuite stocké dans les vésicules synaptiques et peut être à nouveau libéré dans la fente synaptique. L’ammoniac libéré peut être recyclé par les astrocytes et peut être utilisé pour l’amidation du glutamate par la glutamine synthétase formant ainsi la glutamine.

Ce cycle est le mécanisme clé du contrôle de la neurotransmission glutamatergique dans le cerveau humain. Grâce à ce mécanisme, le gradient abrupt entre la forte concentration intracellulaire de glutamate (jusqu’à 12 mmol/L) dans les neurones et la faible concentration de glutamate dans la fente synaptique (1-3 µmol/L) peut être maintenu. En outre, ce cycle est important pour le métabolisme énergétique des neurones. Le glutamate (et le GABA) sont synthétisés de novo dans les neurones glutamatergiques par l’utilisation du 2-oxoglutarate, ce qui entraîne un drainage constant des intermédiaires du cycle de l’acide tricarboxylique. Il s’agit d’un mécanisme cataplérotique (catapléroïsme = réactions utilisant des intermédiaires du cycle TCA et limitant ainsi le flux à travers le cycle TCA) qui, s’il n’est pas compensé, entraînerait une déficience énergétique, voire la mort cellulaire. Les neurones présentent un handicap métabolique dans la mesure où ils ont une faible activité pyruvate carboxylase. La pyruvate carboxylase forme l’oxaloacétate à partir du pyruvate après la dégradation glycolytique du glucose. Il s’agit du mécanisme anaplérotique le plus important (anapléroïsme = réactions formant des intermédiaires du cycle TCA). Cependant, comme les neurones ont une faible activité pyruvate carboxylase, ils ne sont pas capables de restaurer complètement la perte de 2-oxoglutarate induite par la synthèse de novo du glutamate. Par conséquent, le cycle glutamate-glutamine doit être considéré comme un important couplage bioénergétique et métabolique entre les astrocytes et les neurones qui permet le transfert bidirectionnel d’unités de carbone et d’azote entre ces cellules.