Vinyylikloridi

Vinyylikloridi

Vinyylikloridi (VC) (monokloorieteeni) on väritön kaasu, jolla on makea, mieto haju. Työperäinen VC-altistuminen on yhdistetty sekä pahanlaatuisiin että hyvänlaatuisiin maksasairauksiin. VC:hen liittyvän hemangiosarkooman tunnistaminen on kuitenkin ehkä tärkein varoittava tapahtuma työperäisessä hepatologiassa. Tämä ensimmäinen raportti tehtiin vuonna 1974, kun Creech ja Johnson kuvasivat epätavallisen maksakasvaimen hemangiosarkooman esiintymistä kolmella työntekijällä yhdellä B.F. Goodrichin kemiantehtaalla Louisvillessä, Kentuckyssa.9 VC on kuitenkin edelleen merkittävä hepatotoksinen aine, ja uudet tiedot viittaavat siihen, että tämä ongelma voi olla muutakin kuin historiallinen kuriositeetti. VC:n tuotannoksi arvioitiin hiljattain 27 miljoonaa tonnia vuodessa, jonka arvo on 19 miljardia dollaria. VC polymerisoidaan useimmiten kaikkialla läsnä olevaksi muoviksi polyvinyylikloridiksi (PVC). Tähän mennessä yli 80 000 amerikkalaista kemianteollisuuden työntekijää on altistunut VC:lle. Sen lisäksi, että VC:tä käytetään PVC:ssä, sitä käytetään nykyisin myös kloorattujen liuottimien syntetisointiin. Ennen kuin Consumer Product Safety Commission kielsi sen käytön, VC:tä käytettiin aerosolien ponnekaasuna kotitalouksien kulutustuotteissa, kuten hiuslakkatuotteissa, noin vuosina 1962-1974.10 Lisäksi VC:n on todettu olevan liuottimen hajoamistuote, ja sitä esiintyy kaatopaikkojen suotovedessä, jossa se saattaa vaarantaa ympäröivän väestön. Altistuminen tapahtuu tyypillisesti ihon kautta ja hengitysteitse.

IARC on luokitellut VC:n luokan 1 (selvä) ihmisen syöpää aiheuttavaksi aineeksi. VC-altistumiseen liittyvistä pahanlaatuisista maksasairauksista on klassisesti kuvattu hemangiosarkooma (kuva 27-1), verisuonikasvain, jonka uskotaan olevan peräisin sinusoidaalisista endoteelisoluista (SEC).

Hepatosellulaarinen karsinooma on kuitenkin viime aikoina tullut uudemmaksi huolenaiheeksi.6 Tärkeää on se, että etanoli näyttäisi olevan vahvasti synergistisesti vaikuttava riskitekijä sekä kirroosille että hepatosellulaariselle karsinoomalle VC:lle altistuneilla työntekijöillä.6 Vaikka hemangiosarkoomaa voi esiintyä spontaanisti jonkin verran muilla nisäkäslajeilla, se on poikkeuksellisen harvinainen ihmisillä.11 Tähän mennessä maksan hemangiosarkoomaa on kehittynyt 25:lle Louisvillen tehtaalla työskentelevälle B.F. Goodrichin työntekijälle, ja tämä on luultavasti suurin yksittäisen toimipaikan aiheuttama kasautuma koko maailmassa.12 Kaikki Louisvillen tapaukset ovat peräisin noin 100:sta erittäin altistuneesta kemianteollisuudelle altistuneesta työläisestä ja avustajasta, jotka menivät sisälle PVC:stä valmistettuihin panosreaktoreiden reaktoriaineastioihin (polysit tai autoklaavit), joita he siivosivat ja putsasivat käsin. Nämä työntekijät altistuivat poikkeuksellisen korkeille VC-pitoisuuksille ja pienemmille pitoisuuksille noin 30 muuta kemikaalia. Nämä VC-altistukset saattoivat olla yli 1000 ppm, ja ne tapahtuivat hartsien manuaalisessa kaapimisessa ja lastuamisessa reaktorin seinämiltä laitoksen toiminnan aloittamisesta vuonna 1942 siihen asti, kun nykyaikainen aikapainotettu VC-altistumisraja 1 ppm otettiin käyttöön vuonna 1975. Tärkeää on, että maksan hemangiosarkoomaa esiintyi vain työntekijöillä, joiden kumulatiivinen VC-altistus oli korkea. Vaikka syöpä ei kehittynyt suurimmalle osalle eniten altistuneista työntekijöistä, heidän riskinsä on edelleen suuri pitkän latenssiajan vuoksi. Louisvillen tutkimuksessa hemangiosarkooma diagnosoitiin keskimäärin 30,7 ± 12,2 vuoden kuluttua ensimmäisestä VC-altistuksesta.12 Suuret epidemiologiset tutkimukset, joihin osallistui yli 10 000 pohjoisamerikkalaista ja 12 000 eurooppalaista VC-työntekijää, ovat vahvistaneet, että VC-työntekijöiden hemangiosarkoomakuolleisuus on liian suuri.13,14 Louisvillen tutkimustulosten mukaan altistumisen kesto, altistumisen kumulatiivinen vaikutus ja työskentely autoklaavin puhdistustyöntekijöinä olivat riskitekijöitä, jotka johtivat hemangiosarkoomakuolleisuuteen. Kun kumulatiivinen altistuminen oli alle 1500 ppm/vuosi, hemangiosarkoomakuolleisuus lähestyi koko kohortin kuolleisuutta, mikä osoittaa jälleen kerran tämän syövän annosriippuvuuden.14 Hiljattain eräässä tapaussarjassa dokumentoitiin maksan hemangiosarkooma parturi- ja kosmetologityöntekijällä, jonka hiuslakkapropellanttiaineisiin liittyvä VC-altistuminen ylitti 1000 ppm:n altistumisen10 . Hemangiosarkooma ilmeni näillä kampaajilla pitkittyneen, yli 30 vuotta kestäneen latenssiajan jälkeen, mikä vastaa kemianteollisuuden työntekijöiden tapauksia.

Hepaattinen hemangiosarkooma VC-työntekijöillä on edelleen diagnostinen pulma. Maksaentsyymit ovat epäherkkiä hemangiosarkooman diagnosoinnissa, eivätkä edes nykyaikaiset poikkileikkauskuvantamismenetelmät, kuten magneettikuvaus, erota luotettavasti kavernoottista hemangioomaa (hyvänlaatuinen) hemangiosarkoomasta (pahanlaatuinen), ellei etäpesäkkeitä ole syntynyt (kuva 27-2). Kuolemaan johtanutta verenvuotoa on esiintynyt VC-indusoidun hemangiosarkooman biopsian jälkeen, samoin kuin sporadisissa maksan kavernoottisen hemangiooman tapauksissa. Kun diagnoosi on tehty, tähän kasvaimeen ei ole olemassa standardoituja tehokkaita hoitokeinoja, ja Louisvillen kokemusten mukaan kasvain on ollut kauttaaltaan kuolemaan johtava. Lukuun ottamatta yhtä potilasta, jonka elossaoloaika oli pidentynyt resektion jälkeen, keskimääräinen elossaoloaika oli 1,24 vuotta diagnoosista.12 Myös muut kirjoittajat ovat raportoineet pidentyneestä elossaolosta täydellisen kirurgisen resektion jälkeen joissakin varhaisissa tapauksissa.15 . Tärkeää on, että korkean varhaisen uusiutumisasteen vuoksi maksansiirto on vasta-aiheinen maksan hemangiosarkoomaa sairastavilla potilailla.16 Doksorubisiiniiniin perustuvilla kemoterapiahoitomuodoilla on onnistuttu vain rajoitetusti pitkälle edenneen taudin hoidossa.17

VC:hen liittyvän hemangiosarkooman vaikutustapa on johtunut useiden VC:n aineenvaihduntatuotteiden perimätoksisuudesta. VC metaboloituu hämmästyttävän samalla tavalla kuin etanoli. Jopa noin 220 ppm:n pitoisuuksissa vety metaboloituu CYP2E1:n avulla erittäin reaktiiviseksi genotoksiseksi epoksidiksi, kloorietyleenioksidiksi. CYP2E1-polymorfismit yhdistettiin fibroosiin taiwanilaisilla VC-työntekijöillä ja mahdollisesti hemangiosarkoomaan Louisvillen tehtaalla.7 Kloorieteenioksidi muuttuu joko spontaanisti tai entsymaattisesti klooriasetaldehydiksi. Muut maksavauriot, kuten virushepatiitti, aflatoksiini ja etanoli, voivat voimistaa pahanlaatuisia – ja mahdollisesti hyvänlaatuisia – VC:hen liittyviä maksasairauksia.6,18

Ensimmäinen raportti VC:hen liittyvästä hemangiosarkoomasta käynnisti kemiantehtaan lääketieteellisen seurannan nopean kehittämisen yhdessä Louisvillen yliopiston ja useiden valtion virastojen kanssa. On tärkeää, että vuonna 1975 OSHA otti käyttöön 1 ppm:n aikapainotetun VC-altistusrajan ja määräsi VC-työntekijöiden lääketieteellisen seurannan. Vaikka tämä on käytännössä estänyt hemangiosarkooman kehittymisen vuoden 1975 jälkeen palkatuilla työntekijöillä, joitakin VC:hen liittyviä hemangiosarkoomatapauksia esiintyy edelleen ennen vuotta 1975 palkattujen VC-työntekijöiden joukossa. Mahdollisesti on tärkeää huomata, että Louisvillen kokemusten mukaan rutiininomaiset maksaentsyymit olivat yleensä normaaleja hemangiosarkooman diagnoosin aikaan, ja serologisten biomarkkereiden kehittäminen on käynnissä.12

Moninaisia hyvänlaatuisia maksavaurioita on yhdistetty työperäiseen VC-altistumiseen. VC tai sen aineenvaihduntatuotteet näyttävät olevan myrkyllisiä SEC:ille, ja SEC:ien uskotaan olevan hemangiosarkooman esisoluja. Sinusoidaalinen laajentuma, joka vaihtelee lievästä peliosishepatiittiin, on suhteellisen yleinen löydös VC-työntekijöillä. Myös hepatosyyteissä on havaittu useita muutoksia, kuten suurentuneita hepatosyyttipesäkkeitä, joissa on runsaasti sytoplasmaa ja suuria, hyperkromaattisia tumia. Näitä muutoksia on kuvattu nimellä fokaalinen hepatosyyttinen hyperplasia (FHH).19 Kun näitä hepatosyyttimuutoksia havaittiin yhdessä sinusoidaalisten muutosten kanssa, käytettiin aiemmin termiä fokaalinen sekamuotoinen hyperplasia (FMH).19 On kuitenkin käymässä yhä selvemmäksi, että steatohepatiitti saattaa olla tyypillisin hyvänlaatuinen maksavaurio VC-työntekijöillä. Jo vuonna 1975 todettiin, että noin puolessa kemianteollisuuden työntekijöiden, jotka olivat altistuneet suurelle kumulatiiviselle altistumiselle, otetuista biopsianäytteistä esiintyi samanlaisia rasvamuutoksia kuin alkoholin aiheuttamassa maksasairaudessa20 . Itse asiassa Hans Popper totesi viimeisessä FHH:ta ja FMH:ta käsittelevässä artikkelissaan, että FHH:ta ja FMH:ta peittää usein ”rasvainen infiltraatio ja/tai krooninen sairaus (hepatiitti/granulooma)”.19 Ryhmämme kiinnostui tästä aiheesta sen jälkeen, kun julkaistiin raportti, jossa dokumentoitiin ei-alkoholista steatohepatiittia, joka esiintyi laihoilla brasilialaisilla petrokemianteollisuuden työntekijöillä, jotka olivat altistuneet lukuisille kemikaaleille, mukaan luettuna kemialliselle vetyä sisältävälle kemikaalille21 . Myöhemmin tarkasteltiin Louisvillen tehtaalta otettuja 25 maksabiopsiatutkimusta, jotka osoittivat, että 80 %:lla erittäin altistuneista VC:lle altistuneista työntekijöistä oli biopsiassa todettu steatohepatiitti (kuva 27-3).2 Tämän jälkeen käytimme termiä toksiiniin liittyvä steatohepatiitti (toxicant-associated steatohepatitis, TASH) kuvaamaan tätä sairautta, jota esiintyi ilman liikalihavuutta tai alkoholinkäyttöä. Fibroosia esiintyi 55 prosentissa TASH-tapauksista. Huomionarvoista oli, että seerumin transaminaasiarvot olivat useimmissa tapauksissa normaalit. TASH:hen liittyi insuliiniresistenssi, seerumin adiponektiinitasojen aleneminen, proinflammatoristen sytokiinien voimakas nousu ja seerumin antioksidanttien väheneminen. Vaikka nämä tapaukset ovat historiallisesti kiinnostavia, useissa viime vuosikymmenen aikana julkaistuissa ultraäänitutkimuksissa on todettu hepatomegalian, steatoosin ja fibroosin suuri esiintyvyys nykypäivän VC-työntekijöillä.22,23 Valitettavasti nämä tutkimukset eivät olleet kontrolloituja, eikä histologista vahvistusta ollut saatavilla. On selvää, että on tehtävä enemmän työtä sen selvittämiseksi, onko TASH edelleen ongelma nykyajan VC-työntekijöille, joiden työperäinen altistuminen on vähäisempää.