Trombosyyttivasta-aineiden farmakodynaamiset ominaisuudet

Syklo-oksygenaasi-1:n estäjät

Yksi verihiutaleiden aktivoitumisen seurauksista on sytosolisen fosfolipaasi A2:n aikaansaama arakidonihapon (AA) vapautuminen kalvojen fosfolipidien sn-2-asemasta. AA muuttuu sen jälkeen epävakaiksi välituotteiksi prostaglandiini (PG) G2/H2:ksi. Verihiutaleissa molempia reaktioita katalysoi entsyymi PGH-syntaasi-1, jolla on syklooksygenaasi (COX)-1- ja hydroperoksidaasiaktiivisuutta. COX-1-aktiivisuus muuntaa AA:n PGG2:ksi, jonka PGH-syntaasi-1:n hydroperoksidaasiaktiivisuus muuntaa PGH2:ksi (kuva 1). PGH-syntaasi-1:stä käytetään puhekielessä nimitystä COX-1. Verihiutaleissa PGH2 metaboloituu sen jälkeen TxA2-syntaasin avulla TxA2:ksi. Endoteelisoluissa PGH2 metaboloituu prostaglandiini I2:ksi (PGI2) PGI2-syntaasin avulla ja muissa kudoksissa erilaisiksi prostanoideiksi kudospesifisten isomeraasien avulla (kuva 1). TxA2 on voimakas verihiutaleagonisti. COX-1:n esto estää merkittävästi TxA2:sta riippuvaista verihiutaleiden aktivoitumista, mutta jättää muut verihiutaleiden aktivoitumisreitit suurelta osin vaikuttamatta. Aspiriini on COX-1:n palautumaton estäjä, ja se on vuosikymmeniä ollut verihiutaleiden vastaisen hoidon kulmakivi. Vaihtoehto aspiriinille on triflusaliini (kuva 1).

Aspiriini

Aspiriini (asetyylisalisyylihappo) on pysynyt yli 50 vuoden ajan verihiutaleiden vastaisen hoidon kivijalkana sen todistetun kliinisen hyödyn ja hyvin hyvän kustannusvaikuttavuuden vuoksi. Aspiriini asetyloi selektiivisesti ja palautumattomasti PGH-syntaasi-1:n polypeptidiketjun yhden seriinijäännöksen hydroksyyliryhmän 529-asemassa. Näin ollen aspiriini estää COX-1:n aktiivisuutta, mutta se ei vaikuta PGH-syntaasi-1:n hydroperoksidaasiaktiivisuuteen. Estämällä COX-1:n toimintaa TxA2:n tuotanto vähenee, mikä johtaa verihiutaleiden aggregaation vähenemiseen.

Trombosyyttien aggregaation täydelliseksi estämiseksi aspiriinilla on estettävä TxA2-tuotanto >90 %:lla, mikä voidaan saavuttaa jopa 30 mg/vrk:n annoksella. Kun verihiutaleet altistetaan aspiriinille, COX-1 deaktivoituu ja pysyy inaktiivisena verihiutaleen jäljellä olevan eliniän eli 7-10 päivän ajan. Tämä johtuu siitä, että nämä solut ovat anukleaattisia eivätkä siten kykene syntetisoimaan uutta, aktiivista COX-1:tä. Näin ollen verihiutaleiden normaali toiminta palautuu aspiriinin antamisen jälkeen vain uusien verihiutaleiden tuotannon avulla. On huomattava, että yksi seitsemäsosa verenkierrossa olevista verihiutaleista uusiutuu 24 tunnin välein; näin ollen jopa 30 prosentissa verenkierrossa olevista verihiutaleista voi esiintyä normaalia TxA2-tuotantoa sen jälkeen, kun aspiriinin antaminen on keskeytetty 48 tunniksi. On korostettava, että pieninä annoksina aspiriini ei vaikuta endoteelisolujen COX-1:n toimintaan eikä näin ollen vähennä PGI2:n tuotantoa, jolla on monia suotuisia vaikutuksia, mukaan lukien voimakas verihiutaleiden muodostumista estävä vaikutus.

Aspiriini parantaa kliinistä lopputulosta kaikissa kardiovaskulaarisissa (CV) oireyhtymissä primaari- ja sekundaaripreventiossa, mukaan lukien akuutit tapahtumat. Suuren riskin potilailla aspiriini vähentää merkittävästi verisuoniperäisen kuoleman riskiä noin 15 %:lla ja ei-kuolemaan johtavien verisuonitapahtumien riskiä noin 30 %:lla, kuten yli 100 laajamittaisen satunnaistetun tutkimuksen meta-analyysissä on todettu. Aspiriinin teho sydän- ja verisuonitapahtumien primaaripreventiossa on vaatimattomampi, ja sen suositus tässä yhteydessä on hyvin kiistanalainen, koska verenvuotokomplikaatiot voivat kumota iskeemisen hyödyn. Vaikka aspiriinia käytetään yleisesti, sen optimaalinen annos tehon ja turvallisuuden kannalta on edelleen kiistanalainen. CURRENT-OASIS 7 -tutkimus osoitti, että 300 mg:n päivittäisellä aspiriiniannoksella on samankaltainen teho ilman eroa suurten verenvuotokomplikaatioiden riskissä, kun sitä verrataan 75 mg:n päivittäiseen annokseen potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä (ACS). Jos toistuvaa iskemiaa ei esiinny, pieni aspiriiniannos voisi olla ensisijainen hoito ylläpitohoidoksi kaikille ACS:n jälkeen sairastuneille potilaille riippumatta siitä, käytetäänkö invasiivista vai lääkkeellistä lähestymistapaa.

Muutamissa viime vuosina tehdyissä tutkimuksissa on esitetty, että osalla potilaista (5-65 %) on hyporesponsiivisuutta (resistenssiä) aspiriinihoidolle, joka saattaa liittyä toistuviin iskeemisiin tapahtumiin. Aspiriiniresistenssi voi johtua myös kallikreiinin suuresta plasman aktiivisuudesta, joka voi johtaa lisääntyneeseen trombiinin muodostumiseen verisuonivaurion seurauksena. Aspiriinihoitoa saavien potilaiden verihiutaleiden COX-1-aktiivisuuden mittaukset osoittavat kuitenkin, että biokemiallista aspiriiniresistenssiä esiintyy alle yhdellä prosentilla potilaista. Näin ollen aspiriiniresistenssi voi johtua useista syistä, kuten alhaisesta komplianssista, tulehduskipulääkkeiden interferenssistä ja tyypin 2 diabetes mellituksessa tapahtuvasta proteiiniglykaatiosta. Aspiriiniresistenssi voi johtua myös verihiutaleiden lisääntyneestä vaihtuvuudesta, jota on havaittu erilaisissa sairauksissa, kuten ACS:ssä, perifeerisessä valtimotaudissa ja diabeettisessa angiopatiassa, ja johon liittyy vastamuodostuneiden, ei-aspirinoituneiden verihiutaleiden nopeampi uudelleenesiintyminen. Geneettisten tekijöiden rooli aspiriiniresistenssissä on kiistanalainen. Useissa tutkimuksissa on keskitytty COX-1:tä koodaavaan geeniin PTGS1. PTGS1:n yhden nukleotidin polymorfismien ja biokemiallisen aspiriiniresistenssin välisistä yhteyksistä on kuitenkin raportoitu ristiriitaisia tuloksia. Tulehdussolujen COX-2-entsyymillä on ehdotettu olevan osuutta aspiriiniresistenssiin. Alustavat farmakogenomiset analyysit ovat osoittaneet yhteyksiä PTGS2:n, COX-2:ta koodaavan geenin, polymorfismien ja aspiriinin tehokkuuden välillä vakaan TxA2-metaboliitin TxB2:n määrän vähentämisessä.

Triflusaali

Triflusaali eli 2-(asetyylioksi)-4-(trifluorometyyli)bentsoehappo on verenpurkaumia ehkäisevä aine, jonka kemiallinen rakenne on samanlainen kuin aspiriinin, mutta jolla on erilainen farmakokineettinen ja farmakodynaaminen profiili. Lääke annetaan suun kautta, ja sen biologinen hyötyosuus on 83-100 %. Se sitoutuu lähes kokonaan (99 %) plasman proteiineihin ja läpäisee helposti orgaaniset esteet. Triflusal deasetyloituu maksassa muodostaen pääasiallisen metaboliitin 2-hydroksi-4-trifluorimetyylibentsoehapon (HTB). Toisin kuin aspiriinin inaktiivinen metaboliitti salisyylihappo, HTB:llä on verihiutaleiden muodostumista estävä vaikutus, ja sen puoliintumisaika plasmassa on pitkä, noin 40 h. Triflusaali estää palautumattomasti COX-1:tä ja vähentää TxA2:n tuotantoa, mutta vähäisemmässä määrin kuin aspiriini (kuvat 1 & 2). Se estää COX-1:n ja AA:n metaboliaa selektiivisesti verihiutaleissa säilyttäen PGI2-synteesin verisuonten endoteelisoluissa. Verihiutaleiden COX-1-aktiivisuuden estämisen lisäksi triflusaali ja erityisesti HTB estävät fosfodiesteraasia, entsyymiä, joka hajottaa syklisiä nukleotideja cAMP ja cGMP, jotka molemmat estävät verihiutaleiden toimintaa.

Triflusaalilla on samanlainen teho kuin aspiriinilla verisuonitapahtumien sekundaaripreventiossa potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti ja aivohalvaus, ja se vähentää kallonsisäisten ja ruoansulatuskanavan verenvuotojen ilmaantuvuutta aspiriiniin verrattuna. On huomattava, että triflusaali on hyvin siedetty potilailla, joilla on aspiriinin aiheuttama astma. Triflusaalin teho klopidogreeliin verrattuna aivohalvauksen sekundaaripreventiossa potilailla, joilla on CYP2C19-polymorfismi, määritetään meneillään olevassa MAESTRO-tutkimuksessa.