T-soluimmunologia:

Immunologinen muisti – elimistön kyky ”muistaa” ja torjua aiemmin kohdattuja taudinaiheuttajia – muodostaa perustan rokotuksille, jotka ovat yksi lääketieteen historian tärkeimmistä keksinnöistä. Rokottamisen valtavasta menestyksestä huolimatta emme kuitenkaan vieläkään täysin ymmärrä, miten elimistö ylläpitää pitkäaikaista immunologista muistia, ja tämä tietämyksessämme oleva aukko haittaa yrityksiä kehittää ”seuraavan sukupolven rokotteita” ja pyrkimyksiä käyttää T-soluiksi kutsuttuja immuunisoluja syöpää vastaan.

Immuunijärjestelmässä on monia erilaisia solutyyppejä. Jotkut näistä soluista voivat tunnistaa taudinaiheuttajia ilman, että ne ovat koskaan kohdanneet niitä. Toiset immuunisolut – T-solut mukaan luettuina – ”oppivat työssä”: kohdatessaan patogeenin ensimmäistä kertaa nämä solut reagoivat suhteellisen hitaasti, mutta myöhemmin ne muodostavat ”muistin”, jonka avulla ne reagoivat tehokkaammin. Jotta ymmärtäisimme paremmin, miten pitkäaikainen immunologinen muisti säilyy, meidän on saatava lisää tietoa muisti-T-solujen dynamiikasta. Erityisesti on ymmärrettävä seuraavien prosessien suhteellinen osuus: uusien T-solujen (joita kutsutaan naiiveiksi T-soluiksi) rekrytointi muisti-T-soluihin, muisti-T-solujen uusiutuminen solunjakautumisen avulla ja yksittäisten muisti-T-solujen selviytyminen. Näiden prosessien kvantifiointi on kuitenkin haastavaa.

Syöpäpotilaiden tietoihin perustuva aiempi tutkimus osoitti, että muisti-T-soluilla on suhteellisen lyhyt elinikä (Michie ym., 1992). Sitten, lähes 20 vuotta sitten, DNA-merkintätekniikat johtivat läpimurtoon T-solujen dynamiikan tutkimuksessa, kun tutkijat pystyivät seuraamaan, kuinka nopeasti T-solut jakautuvat ja kuolevat (Hellerstein ym., 1999). Näitä menetelmiä käytettiin myöhemmin vahvistamaan, että muisti-T-solut elävät terveillä ihmisillä enintään kuusi kuukautta (Westera ym., 2013), kun taas naiivit T-solut voivat elää jopa yhdeksän vuotta (Vrisekoop ym., 2008). Pitkä elinikä ei siis ole muisti-T-solujen keskeinen ominaisuus. Sen sijaan immunologista muistia, joka voi kestää koko eliniän (Crotty ja Ahmed, 2004), ylläpitävät suhteellisen lyhytikäiset solut. On kuitenkin edelleen epäselvää, missä määrin muisti-T-solujen reserviä ylläpidetään olemassa olevien muisti-T-solujen jakautumalla vai rekrytoimalla reserviin naiiveja T-soluja. Jälkimmäisellä prosessilla uskotaan olevan vain vähäinen merkitys, koska naiivit T-solut ovat hyvin vaihtelevia, ja mahdollisuus, että tietty naiivi T-solu pääsee muisti-T-solujen altaaseen, on näin ollen erittäin pieni.

Nyt eLife-lehdessä Glasgow’n yliopiston, Icahn School of Medicine at Mount Sinain ja Royal Free Hospitalin immunologit – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon ja Andrew Yates – raportoivat, kuinka he ovat käyttäneet kahta toisistaan riippumatonta lähestymistapaa tutkiakseen, miten T-solujen muistia ylläpidetään (Gossel et al., 2017). Tekniikassa, jota kutsutaan ”temporaaliseksi kohtalon kartoitukseksi”, Gossel ym. käyttivät syöpälääke busulfaania tappaakseen hematopoieettisia kantasoluja (eli kantasoluja, joista tulee myöhemmin T-solujen kaltaisia verisoluja) hiirten luuytimessä, mutta jättäen niiden perifeeriset T-solupoolit koskemattomiksi. Sen jälkeen he siirsivät luovuttajahiirien luuydinsoluja, jotka kypsyivät T-soluiksi, jotka eroavat toisistaan vain yhden pinnallaan ilmentyvän proteiinimerkin (CD45) suhteen. Näin tutkijat pystyivät näissä hiirissä erottamaan vastamuodostuneet T-solut alkuperäisistä T-soluista ja seuraamaan, mitkä solut olivat korvautumassa, sekä mittaamaan niiden dynamiikkaa (kuva 1A).

Kuva 1

Vaikka hiirillä ei ollut infektioita, jotka olisivat aktivoineet naiiveja T-soluja, näytti siltä, että naiiveja T-soluja virtasi jatkuvasti runsaasti muisti-T-solujen pooliin. Muisti-T-solupoolissa on erilaisia osapopulaatioita, kuten keskusmuisti-T-solut ja efektorimuisti-T-solut, jotka voidaan erottaa toisistaan niiden pinnalla olevien erilaisten proteiinimerkkien perusteella. Gossel et al. havaitsivat, että naiivit T-solut korvaavat noin 10 prosenttia keskusmuistiin kuuluvista T-soluista viikoittain. Efektorimuistin T-solujen osalta tämä luku oli noin 6 % viikossa nuorilla aikuisilla ja 1 % viikossa vanhemmilla hiirillä. Tärkeää on, että he osoittivat, että aikaisemmat tutkimukset ovat saattaneet huomattavasti yliarvioida muisti-T-solujen elinikää, koska ne ovat jättäneet huomiotta tämän suuren virtauksen naiiveista T-soluista muisti-T-soluihin.

Huolimatta muisti-T-solujen nopeasta korvautumisesta uusilla naiiveilla T-soluilla noin 50 prosenttia muisti-T-soluista, jotka olivat muodostuneet ennen kuin hiiret olivat kahdeksan viikon ikäisiä, ei koskaan korvautunut uusilla naiiveilla T-soluilla. Näin ollen, vaikka huomattava osa muistin T-solupoolista korvautuu suurella nopeudella koko elämän ajan, yhtä suuri osa säilyy varhaisesta iästä lähtien. Jäljelle jää kysymys, onko näillä ”alkuperäisillä” T-soluilla yksinkertaisesti pitkä elinikä vai säilyvätkö ne solujen jakautumisen kautta.

Ymmärtääkseen paremmin eri T-solujen osapopulaatioiden dynamiikkaa Gossel ym. merkitsivät solujen DNA:ta solunjakautumisessa ja mittasivat Ki67-proteiinia, jota solut luonnollisesti ilmentävät jakautumisen aikana (kuva 1B). Ki67-markkeria käytettiin sitten ”aikaleimana”, joka merkitsi äskettäin jakautuneet solut, kun taas DNA-merkintää käytettiin sekä ”leimattujen” että ”leimaamattomien” solujen dynamiikan jäljittämiseen. Gossel ym. osoittavat ensimmäistä kertaa, että sekä keskusmuisti- että tehostajamuistin T-solupooli koostuvat T-solujen osajoukoista, joilla on luonnostaan erilainen dynamiikka. Molemmissa pooleissa noin puolet soluista elää vain muutaman päivän, kun taas toinen puoli elää keskimäärin noin kuusi viikkoa.

Tässä tutkimuksessa yhdistyvät hienosti yksityiskohtaiset kvantitatiiviset kokeet ja matemaattiset mallit, ja se paljastaa siten tärkeitä oivalluksia muisti-T-solujen pitkäaikaisesta ylläpidosta. Työ herättää kuitenkin myös monia kysymyksiä. Esimerkiksi hiljattain on osoitettu, että laboratoriohiirien muisti-T-solujen pooli muistuttaa enemmän ihmisvauvojen kuin ihmisen aikuisten muistisolujen poolia (Beura ym., 2016). Jos uudet naiivit T-solut korvaavat jopa 10 % muistin T-solupoolista viikossa jopa puhtaissa laboratorioympäristöissä, voidaan miettiä, kuinka paljon ne korvautuisivat ihmisillä, jotka altistuvat jatkuvasti patogeeneille.

Ei myöskään ole vielä selvää, mikä ajaa nämä solut muistin T-solupooliin ja rekrytoivatko krooniset latentit infektiot jatkuvasti uusia naiiveja T-soluja muistin T-solupooliin. Merkittävä osa muistin T-solupoolista näyttää kuitenkin olevan vastustuskykyinen, eikä sitä voida korvata uusilla soluilla naiivista T-solupoolista. Tulevassa tutkimuksessa olisi selvitettävä, mikä tekee näistä T-soluista vastustuskykyisiä ja voiko niitä korvata jopa infektioiden aikana. Viimeisenä mutta ei vähäisimpänä voidaan kysyä, mitä hyötyä on siitä, että yhdistetään muistin T-solupooli, joka ei koskaan korvaudu, ja muistin T-solupooli, joka korvautuu nopeasti ja jatkuvasti?