Syövän tappaminen immuunijärjestelmän avulla

Yksi syövän hämmentävistä piirteistä on jo pitkään ollut se, että elimistön tavallisesti aktiivinen vartiointi viruksia vastaan pyrkii jättämään tappavat syöpäsolut rauhaan mädäntymään, muuntumaan ja leviämään.

Immuunijärjestelmällä on tämä sokea piste lähtökohtaisesti – immuunijärjestelmä, jolla on kyky hyökätä itseään vastaan, johtaa autoimmuunisairauksiin, joten suojana se seuloo oman kudoksensa pois.

Kymmeniä vuosia tutkijat olettivat, että syöpä on elimistön luonnollisen puolustuksen ulottumattomissa. Mutta vuosikymmeniä kestäneen epäilyksen jälkeen siitä, että immuunijärjestelmä voitaisiin kouluttaa kitkemään ja eliminoimaan nämä pahanlaatuiset solut, uusi lääkesukupolvi todistaa päinvastaista.

Hoito koostuu vasta-aineiden infuusiosta, joka tehostaa immuunijärjestelmää tunnistamaan syöpäsolut ja hyökkäämään niitä vastaan. Lisäksi, koska immuunijärjestelmällä on sisäänrakennettu muisti, se jatkaa syöpäsolujen jahtaamista, joten vaste voi olla pitkäkestoisempi ja täydellisempi.

Juttu on siinä, että tämä hoito ei toimi kaikilla, eivätkä tutkijat vielä ymmärrä miksi. Mutta kun se toimii, tulokset ovat olleet erityisen vaikuttavia.

”Vaikka ihmiset ja laitokset ovat yrittäneet kehittää immunoterapian lähestymistapoja syöpään jo 30 vuoden ajan, vasta viimeisten 10 vuoden aikana olemme päässeet läpimurtoon ja pystyneet vaikuttamaan syöpään immunoterapian avulla”, sanoo tohtori Jeffrey Bluestone, UC San Franciscon vararehtori ja vararehtorin rehtori.

”Uskon, että immunoterapian suhteen ollaan käännekohdassa”

. ”Siitä tulee vallankumouksellinen ja se vaikuttaa siihen, miten lähestymme syöpää tulevina vuosina.”

Viimeinen toivo

Hänen kotikaupungissaan Grand Junctionissa, Colossa, tehtiin kolme leikkausta nopeasti peräkkäin, jotka poistivat kasvaimet hänen päästään, mutta eivät estäneet niitä palaamasta ja leviämästä nopeasti kaulaan ja imusolmukkeisiin.

Kun hän palasi kotiin sairaalasta kolmannen leikkauksen jälkeen kesäkuussa samana vuonna, hänen miehensä sai massiivisen aivohalvauksen ja kuoli viikkoa myöhemmin.

”Se oli kesä helvetistä, tuntui siltä kuin kaikki olisi ohi”, hän muisteli. ”Kun mieheni kuoli ja syöpäni palasi, se oli kuin maailma olisi ohi, minun maailmani oli ohi. Se oli vain täydellistä tuhoa.”

Tämä ei ollut Hollowellin ensimmäinen syöpäkohtaus, sillä hän selvisi rinta- ja paksusuolisyövästä 30 vuotta sitten. Tällä kertaa epäonnistuneiden leikkausten jälkeen ja syövän levitessä nopeasti hän arveli onnensa loppuvan.

Lääkärit ehdottivat, että hänen ainoa toivonsa voisi olla liittyä kliiniseen tutkimukseen, jossa käytettäisiin uusia syövän immunoterapialääkkeitä.

Hollowell muutti tyttärensä luokse San Rafaeliin Kaliforniassa ja hänet hyväksyttiin UCSF:n kliinisen melanoomatutkimuksen johtajan, lääketieteen tohtori Adil Daudin johdolla toteutettavaan UCSF:ssä toteutettavaan tutkimukseen. Hän aloitti kesäkuussa 2013 kaksi kertaa viikossa annettavan infuusion vasta-aineesta, joka kohdistuu PD-1-nimiseen immuunijärjestelmän estäjään.

”Kuukauden kuluessa lääkärini näkivät eron, ja olen nyt kasvainvapaa”, hän sanoi. ”Minulle se on ollut täysi ihme.”

Daud sanoi, että PD-1-vasta-aineen käyttö on ollut ”mullistava tekijä melanooman hoidossa”. Vielä muutama vuosi sitten noin 10 prosentilla hänen potilaistaan kasvain kutistui immunoterapiahoidon myötä; nykyään vaste on parantunut 30-50 prosenttiin. Vertailukohtana on kemoterapiahoito, jonka vaste on 10 prosenttia ja joka voi olla lyhytikäinen ratkaisu.

Immunoterapia ”ei ole vielä nytkään varmaa, mutta PD-1:n avulla positiivinen vaste on tulossa paljon todennäköisemmäksi”, Daud sanoi. ”Toivottavasti siitä tulee rakennuspalikka, ja voimme lisätä sitä ja ylittää 50 prosentin vasteprosentin tulevina vuosina.”

Hollowellin kaksi kertaa kuukaudessa UCSF:ssä tapahtuvat hoitokäynnit voivat pian loppua, jos helmikuun lopussa tehtävä PET-kuvaus ei osoita, että hänellä ei ole enää kasvaimia.

”Tuntuu todella hyvältä”, hän sanoi. ”Ainoa huono puoli on se, että olen hieman väsynyt, joten lepään päivisin, mutta hyvä puoli on se, että olen elossa.”

Potilaan hoitaminen taudin sijaan

”Pisimpään aikaan ihmiset eivät uskoneet, että tämä on mahdollista”, sanoi lääketieteen tohtori Lawrence Fong, lääketieteen apulaisprofessori UCSF:ssä ja yksi yliopiston johtavista tutkijoista immunoterapian käytön laajentamisessa.

”Nyt voimme hoitaa syöpää hoitamalla potilasta taudin sijaan”, hän sanoi. ”Se on suurin muutos. Voimme hoitaa syöpää antamatta kemoterapiaa tai sädehoitoa syövän tappamiseksi tai tekemättä leikkausta kasvaimen poistamiseksi.”

UCSF:ssä ja muualla työskentelevät tutkijat ovat tunnistaneet CTLA-4:n ja PD-1:n kaltaisia solureseptoreita, jotka toimivat immuunijärjestelmän jarruna ja rajoittavat sen vastetta.

Käyttämällä vasta-aineita, jotka estävät näitä estoreseptoreita ja mahdollistavat aktiivisemman ja valppaamman immuunijärjestelmän, lääkärit ovat nähneet erinomaisia vasteita potilailla, joilla on metastasoitunut melanooma ja keuhkosyöpä, jotka kumpikin ovat tavanomaisilla hoidoilla lähes aina kuolemaan johtavia. Immunoterapia on onnistunut myös virtsarakon, eturauhasen, munuaisten ja luuytimen syövissä.

”Tämä oli radikaali ajatus: elimistöllä on jo valmiiksi kyky voittaa syöpä, ja lääketieteen tehtävänä oli löytää keino, jonka avulla elimistö voi ohjata parantavaa työtä, johon se luonnostaan pystyy”, Fong sanoi. ”Me kaikki uskoimme, että se voisi toimia, mutta hyvin harva olisi osannut ennustaa sitä 180 asteen muutosta, jonka olemme nähneet viimeisten kahden vuoden aikana.”

Sitä lähtien, kun tohtori James Allison kehitti UC Berkeleyssä ollessaan ensimmäisen lääkkeen, joka lisäsi metastaattista melanoomaa sairastavien potilaiden eloonjäämisaikaa – CTLA-4:ää vastaan suunnatun vasta-aineen nimeltä ipilimumabi, joka hyväksyttiin USA:ssa. Food and Drug Administration vuonna 2011 – on ollut kuin ovi olisi heilahtanut auki.

Joulukuussa Allison – joka on nykyään Teksasin yliopiston MD Andersonin syöpäkeskuksen immunologian osaston puheenjohtaja – voitti yhden vuoden 2014 Breakthrough Prize in Life Sciences -palkinnoista uraauurtavasta löydöstään. Max Krummel, PhD, joka oli mukana kehittämässä ipilimumabia ollessaan jatko-opiskelijana Allisonin laboratoriossa, on nyt patologian professori UCSF:ssä.

Hoito on ollut kuuma aihe viimeaikaisissa syöpäkonferensseissa, ja kaikki johtavat lääkeyhtiöt kehittävät immunoterapian lääkeohjelmia. Science-lehti julisti immunoterapian vuoden 2013 tärkeimmäksi läpimurroksi.

Bluestonen UCSF:n laboratorio osoitti ensimmäisenä, että CTLA-4 voi sammuttaa immuunijärjestelmän T-soluhyökkäyksen, kun se tutki sen soveltamista elinsiirtoihin ja autoimmuunisairauksiin, löytö, joka auttoi tasoittamaan tietä Allisonin sovellukselle syöpään.

Hän viittasi yliopiston jatkuvaan rooliin alan eteenpäin viemisessä, mukaan lukien viimeaikainen työ soluterapiassa, jossa käytetään potilaalta otettuja kantasoluja, korjataan sairautta aiheuttava geenimutaatio ja palautetaan ”geenikorjatut” solut potilaalle hoitoa varten.

Tämä työ on osa UCSF:n sitoutumista täsmälääketieteeseen, jonka tavoitteena on valjastaa potilailta saatavat runsaat genomi-, kliiniset ja ympäristötiedot tehokkaampien ja jopa ennaltaehkäisevien hoitomuotojen kehittämiseksi ihmisten sairauksiin.

”Se on ollut mullistava muutos”, Bluestone sanoi, ”ei vain potilaan näkökulmasta vaan myös ymmärryksellemme syövän ja immuunijärjestelmän välisestä suhteesta ja siitä, miten sairautta hoidetaan”.”

Immunoterapian vastaamattomat kysymykset

Kaikesta menestyksestään ja lupauksistaan huolimatta tutkijat ovat edelleen ymmällään siitä, miksi immunoterapia toimii joillakin syöpäpotilailla, mutta toisilla ei.”

”Meillä on immunoterapiapotilaita, jotka elävät pitkään, ja nyt voimme alkaa selvittää, miksi näin on käynyt”

Blueston lisäsi. ”Juuri tähän keskitymme nyt laboratoriossa.”

Fongin laboratoriossa, jossa hän työskentelee usein lääketieteen tohtori Eric Smallin, UCSF:n Helen Diller Family Comprehensive Cancer Centerin apulaisjohtajan kanssa, hänen tiiminsä tutkii eturauhassyöpäpotilaiden immuunijärjestelmän aktiivisuutta yrittäen määritellä, missä tapauksissa immuunivaste aktivoituu ja hyökkäävätkö T-solut syöpää vastaan ja miksi.”

Yksi lupaavimmaksi osoittautuneista vaihtoehdoista on immunoterapiahoidot yhdistäminen. Fongin laboratoriossa tehdään parhaillaan useita immunoterapialääkkeisiin liittyviä tutkimuksia, muun muassa sipueleucel-T:n ja ipilimumabin yhdistelmäkokeilua, jonka on tarkoitus jatkua parin seuraavan vuoden ajan.

Monien aggressiivisten, myöhäisvaiheessa olevien syöpien kohdalla immunoterapia ei korvaa perinteisiä syöpähoitoja, kuten kemoterapiaa, sädehoitoa ja leikkausta, mutta se voi olla täydentävä lähestymistapa, sanoo tohtori Lewis Lanier, UCSF:n mikrobiologian ja immunologian laitoksen puheenjohtaja, joka tekee Fongin kanssa yhteistyötä tutkiessaan, miten syöpä vaikuttaa immuunijärjestelmän luonnollisiin vasteisiin.

”Kemoterapia voi vähentää kasvaimia 95 prosenttia, mutta jos jäljellä on vain yksi solu, se voi tulla takaisin. Joten voit käyttää ostaa aikaa, todella kutistaa kasvainta, jos se on pitkälle edennyt, ja sitten käyttää immuunilääkkeitä”, Lanier sanoi.”

Kun El Dorado Hillsissä, Kaliforniassa asuvalla Robert Brucella diagnosoitiin maaliskuussa 2011 IV-vaiheen melanooma, hänellä oli jo kasvaimia keuhkoissa, kylkiluissa ja imusolmukkeissa.”

Bruce sanoi, että hänen syövässään ei ollut kyse siitä, että hänen ruumiinsa olisi pettänyt hänet, vaan itse asiassa päinvastoin: ”Petin oman kehoni.”

”Olin A-tyypin persoonallisuus, aina stressaantunut, ja stressi – kuten me kaikki nyt tiedämme – on yksi suurimmista terveen immuunijärjestelmän estäjistä”, hän sanoi. ”Ja olin aina ollut sellainen, joka meni ulos aurinkoon ja ruskettui. Tyttäreni sanoi: ’Isä, laita aurinkovoidetta’, ja minä sanoin: ’Ei, se on vain ihosyöpä. Jos jotain tapahtuu, he voivat vain leikata sen pois.’ Olin idiootti.”

Kun hänen vaimonsa huomasi ikävän näköisen luomen hänen selässään ja suostutteli hänet näyttämään sen lääkärille, syöpä oli jo levinnyt etäpesäkkeinä koko kehoon.

Bruce kesti raa’an biokemoterapian, perinteisen kemoterapian ja immunoterapian yhdistelmän. Hoito ei näyttänyt tehoavan, ja useimpien IV-vaiheen potilaiden ennuste on kuudesta yhdeksään kuukautta.

Hän alkoi lukea uuden sukupolven lupaavista immuunivasteen lääkkeistä, ja hänet hyväksyttiin Daudin PD-1-vasta-aineen tutkimukseen UCSF:ssä.

”Kahdeksan viikon kuluttua sain ensimmäisen kuvani, ja se osoitti, että kasvaimeni kuormitus oli vähentynyt 20-30 prosenttia”, Bruce sanoi. ”Sen jälkeen, kun olin ollut melkein vuoden ajan huonoja, huonoja juttuja ilman hyviä uutisia, yhtäkkiä ne kutistuivat.”

Hoito kipeytti ja satutti hänen lihaksiaan ja luitaan, mutta verrattuna heikentävään biokemikaalihoitoon Bruce sanoi, että ”tämä on ollut lastenleikkiä.”

Kahden viikon välein hän seuraa kasvaintensa pienenemistä, ja nyt niitä ei ole enää käytännössä ollenkaan.

”Tunnen oloni kuin lapsi joulu-aamuna”, hän sanoi. ”Olen 60-vuotias, ja katsoin jo, mitä jäisin vaille – lapsenlapsia ja kaikkea sellaista.”

”Olen rukoillut tämän asian puolesta, enkä aluksi pyytänyt vain parannuskeinoa, vaan pyysin rauhaa ja toivoa. Kaikki syöpäpotilaat pyytävät oikeastaan sitä toivoa, että jos tämä lääke ei tehoa, ehkä se pitää minut täällä tarpeeksi kauan, jotta löydetään seuraava lääke, joka tehoaa.”