Sulfonyyliureoiden yhteys merkittäviin haittavaikutuksiin

Sulfonyyliureoiden haittavaikutukset saattavat merkitä sitä, että sulfonyyliureoiden aikakausi on lähes 50 vuoden jälkeen päättymässä.

Sulfonyyliureoita on käytetty kliinisessä käytännössä laajalti tyypin 2 diabeteksen hoitoon lähes 50 vuoden ajan. Vaikka monia uudempia lääkkeitä on nyt saatavilla, sulfonyyliureat ovat edelleen yleisimpiä diabeteslääkkeitä, joita kliinikot mielellään määräävät metformiinin lisäksi tai sen jälkeen, kun ensilinjan lääkehoito on epäonnistunut. Kohtuuhintaisuus ja parempi glukoosia alentava teho ovat mahdollisia etuja, jotka selittävät, miksi tätä lääkeryhmää käytetään käytännössä usein. On kuitenkin esitetty huolenaiheita siitä, miksi sulfonyyliureoita ei pitäisi käyttää ensilinjan hoitona ja miksi niiden käyttöä metformiinin kanssa olisi vältettävä, koska ne aiheuttavat huolta vakavasta kardiovaskulaarisesta ja hypoglykemiariskistä.

Tämän lääkeryhmän pitkäaikaisturvallisuus herättää monia kysymyksiä käytännön lääkäreissä.

Sulfonyyliureat luokitellaan kahteen sukupolveen: ensimmäisen sukupolven ja toisen sukupolven lääkkeisiin. Tällä hetkellä käytössä ovat toisen sukupolven sulfonyyliureat (glyburidi, glipitsidi, glimepiridi, glicatsidi), kun taas ensimmäisen sukupolven sulfonyyliureoita ei enää käytetä (tolbutamidi, klooripropamidi, tolatsamidi) vakavien hypoglykemiakohtausten vuoksi. Tätä lääkeryhmää käytetään tyypillisesti tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille, joille kustannukset ovat merkittävä kysymys, jotka eivät ole ylipainoisia ja joille metformiini on vasta-aiheinen, jota ei siedetä hyvin tai jolla ei ole saavutettu glykeemisiä tavoitteita. Sulfonyyliureoiden yleisimmät haittavaikutukset ovat hypoglykemia, painonnousu ja sydän- ja verisuonitapahtumien riski. Lääkärit määräävät aluksi pienempiä sulfonyyliureaannoksia hypoglykemian riskien ehkäisemiseksi. Valitettavasti joillakin sulfonyyliureoita käyttävillä potilailla haittavaikutukset voivat olla suuremmat kuin hyödyt.

Ovatko sulfonyyliureoiden haittavaikutukset niin vakavia ja ilmeisiä, että lääkärit voivat välttää niiden käyttöä? Vuosien varrella tehtiin useita tutkimuksia, joissa arvioitiin hypoglykemiaa aiheuttavien sulfonyyliureoiden käyttöä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyssä tutkimuksessa Clinical Practice Research Datalink linkittyi Hospital Episode Statistics- ja Office for National Statistics -tietokantoihin arvioidakseen, liittyykö sulfonyyliurean lisääminen tai vaihtaminen sulfonyyliureaan vakavaan hypoglykemiaan, kun tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla jatketaan metformiinin käyttöä monoterapiana. Tutkimuksen aikana sulfonyyliureoita lisättiin tai vaihdettiin yhteensä 25 699:lle. Keskimääräisessä 1,1 vuoden seurannassa sulfonyyliureat lisäsivät hypoglykemioiden määrää. Tietojen perusteella ilmaantuvuus oli 5,5 vs. 0,7 tapausta 1000 henkilötyövuotta kohti, vaarasuhde 7,60 ja 95 %:n luottamusväli 4,64-12,44. Näin pääteltiin, että potilaiden hypoglykemian riski oli suurempi.

Sulfonyyliureoiden käyttöön on liitetty myös kardiovaskulaarisia riskejä. Tämän perustelun taustalla oleva mekanismi liittyy lääkkeiden sitoutumiseen haiman beetasolujen SUR-1-reseptoriin, joka johtaa KATP-kanavien sulkeutumiseen, mikä puolestaan nostaa solunsisäistä kalsiumia. Teorioissa on päädytty siihen, että sulfonyyliureoiden sitoutuminen sydänlihassolujen KATP-kanaviin vaikuttaa iskeemiseen esivalmisteluun, joka voi johtaa sydäninfarktiin. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa tarkasteltiin kaikkien tärkeimpien toisen linjan diabeteslääkkeiden kardiovaskulaarisia vaikutuksia tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla ei ollut riittävää glykeemistä kontrollia tai jotka eivät sietäneet metformiinia. Potilailla oli kaupallinen vakuutus tai Medicare Advantage -vakuutus. 132 737 osallistujasta 47,6 prosenttia käytti sulfonyyliureaa. He vertasivat kaikkia toisen linjan diabeteslääkkeitä DPP-4-inhibiittoreihin, koska kardiovaskulaaritapahtumien neutraalius on osoitettu tutkimuksissa. Tulokset osoittivat, että sydän- ja verisuonitapahtumien riskit olivat paljon suuremmat sulfonyyliureoilla kuin DPP-4:n estäjillä.

Nykyaikaisissa ADA:n vuoden 2019 ohjeissa suositellaan sulfonyyliureoiden käyttämistä viimeisen linjan hoitona, jos kaikki muut diabeteksenvastaisten lääkkeiden luokat eivät tehoa tai jos HbA1C-arvo on tavoitetason yläpuolella, jollei kustannusten osuus ole merkittävä ongelma. Kun valitaan aloitettavaa sulfonyyliureaa, ADA:n ohjeissa suositellaan toisen sukupolven (myöhemmän) sulfonyyliurean valitsemista pienemmän hypoglykemian riskin vuoksi.

Tuloksista tutkijat ovat päätelleet, että sulfonyyliureoihin liittyy vakavia henkeä uhkaavia tapahtumia, jotka vaikuttavat näiden lääkkeiden aloituspäätökseen. Sulfonyyliureoiden kardiovaskulaarisen turvallisuuden ja hypoglykemiariskin arviointi on ollut suuri huolenaihe. Kaiken kaikkiaan näiden vaikutusten lisääntynyt riski liittyy sulfonyyliureoiden käyttöönottoon diabeteksen vastaisessa lääkehoidossa. Sulfonyyliureoiden ei-toivotut vaikutukset voivat mahdollisesti johtaa siihen, että terveydenhuollon tarjoajat eivät hyödynnä näitä lääkkeitä diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa.

Practice Pearls:

• Sulfonyyliureat alentavat tehokkaasti HbA1C:tä ja ovat edullisempia diabetesta sairastaville potilaille, mutta sydän- ja verisuonitautitapahtumien ja hypoglykemian riski voi olla suurempi kuin hyödyt.
• ADA:n vuoden 2019 ohjeissa suositellaan toisen sukupolven sulfonyyliureoiden käyttöä pienemmän hypoglykemian riskin vuoksi.
• Lääkärit voivat harkita GLP-1-reseptoriagonistien, DPP-4:n estäjien tai SGLT-2:n estäjien määräämistä rutiininomaisemmin metformiinin jälkeen sulfonyyliureoiden sijaan suurentuneen sydän- ja verisuonitapahtumien riskin vuoksi.

Abrahamson, Martin J. ”Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes?”. Kyllä, ne palvelevat meitä edelleen hyvin!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1.1.2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent ja Samy Suissa. ”Sulfonyyliureat ja sydän- ja verisuonitapahtumien ja kuoleman riskit: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies.” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1.5.2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, ym. ”Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Population-Based Cohort Study (väestöpohjainen kohorttitutkimus).” The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18.7.2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate

.