Spontaanilla emulgoinnilla tai korkeapainehomogenoinnilla saatujen lesitiinipohjaisten nanoemulsioiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

ARTIGO

Spontaanilla emulgoinnilla tai korkeapainehomogenoinnilla saatujen lesitiinipohjaisten nanoemulsioiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

Roselena S. Schuh#; Fernanda Bruxel#; Helder F. Teixeira*,#

Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 90610-000 Porto Alegre – RS, Brasil

ABSTRACT

Keskipitkäketjuisen triglyseridiöljyn ytimestä koostuvia nanoemulsioita, jotka on stabiloitu rypsi- tai auringonkukka- lesitiinillä, valmistettiin spontaanilla emulgoinnilla ja korkeapainehomogenoinnilla. Näitä nanoemulsioita verrataan kananmunalesitiinillä stabiloituihin valmisteisiin. Korkeapainehomogenoinnilla saaduissa nanoemulsioissa on suurempi pisarakoko (230-440 nm) kuin spontaanilla emulgoinnilla saaduissa (190-310 nm). Emulsioiden zeta-potentiaalit olivat negatiivisia ja alle -25 mV. Zetapotentiaalin inversio tapahtui pH:n 3,0 ja 4,0 välillä. Tulokset osoittavat, että rypsi- tai auringonkukkalesitiiniä sisältäviä lipidiemulsioita voidaan valmistaa spontaanilla emulgoinnilla ja korkeapainehomogenisoinnilla.

Sanoja: nanoemulsio; lesitiini; parenteraalinen; korkeapainehomogenisointi; spontaani emulgointi.

JOHDANTO

Parenteraalinen ravitsemusohjelma koostuu periaatteessa makroravintoaineista (aminohapoista, hiilihydraateista ja lipideistä) ja mikroravintoaineista (vitamiineista, elektrolyyteistä ja hivenaineista) lääkärin määräyksestä potilaan tilan, iän ja painon mukaan.1 Emulsioina annettavat lipidimakroravintoaineet ovat energian luovuttajia, välttämättömien rasvahappojen toimittajia ja rasvaliukoisten vitamiinien kantajia. Näiden valmisteiden sisältämillä rasvahapoilla on suuri metabolinen merkitys, koska ne ovat solukalvon komponentteja ja niillä on erityisiä tehtäviä hormonaalisessa signaloinnissa ja kuljetuksessa. Lisäksi ne ovat prostaglandiinien, leukotrieenien, tromboksaanien ja prostasykliinien esiasteita, jotka säätelevät tulehdusprosesseja, munuaistoimintaa ja verihiutaleiden aggregaatiota.2 Välttämättömien rasvahappojen puute ennenaikaisilla vauvoilla aivojen kehityksen aikana johtaa oppimisvaikeuksiin ja näön heikkenemiseen, jotka voivat olla peruuttamattomia, vaikka myöhemmin kehitysvaiheessa tarjottaisiinkin riittävää rasvahappoja sisältävää ravintoa.2

Parenteraaliset rasvaemulsiot ovat heterogeenisia järjestelmiä, jotka koostuvat emulgointiaineen avulla vesifaasiin (dispergointiaine) homogeenisesti dispergoituneesta öljyisestä faasista. Valmisteille on ominaista pieni pisarakoko, yleensä 200-500 nm, koska suurempien hiukkasten käytöstä aiheutuu emboliariski. Emulsioilla on myös oltava fysiologisesti sopiva pH (noin 7), isotonisuus, alhainen viskositeetti ja korkea zeta-potentiaali (moduuli), jotta estetään instabiliteetti-ilmiöiden esiintyminen.3

Lipidien nanoemulsioita käytetään yleisesti parenteraalisen ravitsemuksen lisäaineissa, niin sanotuissa 3-in-1-järjestelmissä, joissa kaikki makro- ja mikroravintoaineet lisätään etyylivinyyliasetaattipussiin (EVA-pussiin). Näissä seoksissa esiintyy kuitenkin jonkin verran fysikaalista epävakautta, joka liittyy elektrolyyttien ja muiden komponenttien läsnäoloon, jotka voivat saostua tai olla vuorovaikutuksessa emulsiopisaroiden kanssa. Kalsiumin ja fosfaatin saostumista on raportoitu laajalti kirjallisuudessa. Lisäksi kaksiarvoiset ionit (kuten kalsium ja magnesium) voivat häiritä emulsion zeta-potentiaalia ja aiheuttaa lipidipisaroiden aggregaatiota/flokkulaatiota, jonka jälkeen ne sulautuvat yhteen. Tämä ilmiö on hyvin vakava, koska kaikki halkaisijaltaan yli 5 µm:n pisarat, jotka pääsevät verenkiertoon, voivat aiheuttaa rasvaembolian.4,5

Lipidiemulsioiden fysikaaliset ominaisuudet ja siitä johtuva stabiilisuus ovat vahvasti sidoksissa niiden tuotantomenetelmään ja koostumukseen.3,6 Tuotantomenetelmät ovat moninaisia, ja ne voivat vaatia useamman kuin yhden vaiheen, jotta voidaan valmistaa emulsio, jonka pisarakoko on pieni. Esimerkiksi suurnopeushomogenisaattorilla (Ultraturrax®) voidaan ensin luoda karkea emulsio. Pisarakokoa voidaan sitten pienentää korkeapainehomogenisoinnilla, mikrofluidisoinnilla tai ultraäänellä.7-9 Menetelmiin, jotka eivät vaadi esikäsittelyä, kuuluu spontaani emulgointi, jota käytetään ensisijaisesti formulointitutkimuksissa ja joka on helppo suorittaa laboratoriomittakaavassa, koska siinä ei tarvitse käyttää kehittyneitä laitteita.10

Taulukossa 1 esitetään tyypillisten kaupallisesti saatavilla olevien laskimonsisäisten lipidiemulsioiden koostumus. Kuvattujen komponenttien lisäksi formulaatioiden on täytettävä injektoitaville valmisteille asetetut vaatimukset.11

Parenteraalisten emulsioiden öljyinen faasi koostuu pitkäketjuisista triglyserideistä (LCT), joihin voidaan yhdistää keskipitkäketjuisia triglyseridejä (MCT), kuten taulukossa 1 on esitetty. LCT:t koostuvat monista erilaisista öljyistä, kuten auringonkukka-, risiini-, oliivi- tai yleisemmin soijaöljystä. Kaikki nämä öljyt sisältävät rasvahappoketjuja, jotka ovat pidempiä kuin 12 hiiltä. MCT:tä saadaan esteröimällä kookosöljyn rasvahappoja. Ruiskutettavien emulsioiden stabilointiin käytettävät emulgointiaineet ovat lesitiiniä, koska ne ovat bioyhteensopivia ja biohajoavia. Lesitiinit ovat polaaristen ja neutraalien fosfolipidien luonnollisia seoksia, joita saadaan eläin- tai kasviperäisistä lähteistä.12 Kasviperäisistä lähteistä peräisin olevien lesitiinien fosfolipidikoostumus voi vaihdella uuttamisen, sadon ja muiden käsittelyolosuhteiden vuoksi.13 Ne sisältävät pääasiassa amfoteerisia fosfolipidejä, kuten fosfatidyylikoliinia ja fosfatidyylietanoliamiinia, mutta myös negatiivisia fosfolipidejä voi esiintyä.

Kaupallisesti saatavilla olevat parenteraaliseen ravitsemukseen tarkoitetut lipidiemulsiot koostuvat useimmiten kananmunankeltuaislesitiinistä tai harvoin soijalesitiinistä (Solipid® E&S). Rasvalisäyksestä saatavista lukuisista hyödyistä huolimatta on raportoitu pitkäaikaiseen lisäravinteeseen liittyvistä haitallisista kliinisistä vaikutuksista, jotka johtuvat metabolisista rajoituksista ja immuunireaktioista kriittisesti sairailla potilailla.14,15 Parenteraalisten lipidiemulsioiden haittavaikutusten on raportoitu liittyvän soijapapu- ja kananmunan keltuainenlesitiiniin.16-18. Lääke- ja ruoka-aineallergioiden yhteisvaikutukset voivat johtaa monenlaisiin haittavaikutuksiin ruoansulatuskanavan häiriöistä anafylaksiaan.19

Tässä yhteydessä etsitään edelleen vaihtoehtoisia raaka-aineita, jotta löydettäisiin hypoallergeenisiä korvikkeita, jotka ovat turvallisempia parenteraalisesti annosteltaviksi potilaille. Tässä työssä asetetaan etusijalle erilaisten lesitiinien etsiminen, jotta löydettäisiin uusia vaihtoehtoja parenteraaliseen ravitsemukseen tarkoitetuille lipidiemulsioille tai jopa lääkkeiden kantajiksi, jotta voitaisiin tarjota turvallisimmat vaihtoehdot potilaille (erityisesti ennenaikaisille vauvoille), jotka ovat yliherkkiä kananmuna- tai soijapohjaisille emulgointiaineille. Pyrimme kehittämään rypsi- tai auringonkukkalesitiinillä stabiloituja parenteraalisia lipidinanoemulsioita ja vertasimme niitä kananmunalesitiiniä sisältäviin nanoemulsioihin. Lisäksi valmistusta spontaanilla emulgoinnilla verrataan korkeapainehomogenointiin, jota käytetään yleisesti parenteraalisten lipidiemulsioiden teolliseen valmistukseen.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT

Kemikaalit ja reagenssit

MCT-, soijaöljy- ja kananmunan keltuainen- (Lipoid E80®), rypsi- (Lipoid R100®) ja auringonkukka- (Lipoid H100®) lesitiinit saatiin Lipoid GmbH:lta (Ludwigshafenin kaupunki, Saksa), joka ystävällisesti lahjoitti rypsi- ja auringonkukka- lesitiinit. Glyseroli ja etanoli saatiin Merckiltä (Brasilia) ja Sigma-Aldrichilta (St. Louis, MO, USA). Puhdasta vettä saatiin Milli-Q®-laitteesta (Millipore, Billerica, Yhdysvallat).

Nanoemulsioiden valmistus

Lipidiemulsiot valmistettiin kolmena kappaleena kahdella menetelmällä: spontaani emulgointi ja korkeapainehomogenointi. Spontaanilla emulgoinnilla saadut formulaatiot valmistettiin aiemmin kuvatun menettelyn mukaisesti.10,20 Lyhyesti sanottuna soijaöljy sekoitettiin MCT:n, lesitiinin ja etanolin kanssa. Glyseroli liuotettiin veteen, johon etanolifaasi lisättiin hitaasti kohtalaisessa magneettisessa sekoituksessa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa pyöröhaihduttimessa. Korkeapainehomogenoinnilla saadut valmisteet valmistettiin aiemmin kuvatulla tavalla.21 Ensinnäkin lesitiini dispergoitiin glyserolia sisältävään veteen ja sekoitettiin magneettisekoittaen 40 ºC:ssa, kunnes saatiin homogeeninen vesifaasi. Öljyfaasi koostui soijaöljystä ja MCT:stä. Sekä öljy- että vesifaasia sekoitettiin magneettisekoittaen (15 min, huoneenlämmössä), jotta saatiin karkea emulsio. Karkeat emulsiot sekoitettiin sitten 9500 rpm:n kierrosnopeudella 2 minuutin ajan IKA® Ultra-Turrax T8 -sekoittimella (IKA® Works Inc., NC, USA), jotta saatiin muodostettua karkeat esiemulsiot, jotka homogenisoitiin yksitellen korkeapainehomogenoinnilla (EmulsiFlex-C3®, Avestin, Kanada) 750 baarin (10 000 psi) paineessa 10 syklin ajan lopullisen emulsion tuottamiseksi. Kaikkien valmisteiden pH-arvo säädettiin 8,0:aan 0,01 mol L-1 NaOH-liuoksella. Emulsiot säilytettiin 4 ºC:ssa. Valmisteet ja niiden ainesosat on esitetty taulukossa 2.

Nanoemulsioiden fysikaalis-kemiallinen karakterisointi

Formulaatioiden pH-arvot määritettiin suoraan näytteistä heti valmistuksen jälkeen kalibroidulla potentiometrillä (Digimed, São Paulo, Brasilia) huoneenlämmössä. Keskimääräinen pisarakoko ja polydispersiteetti-indeksi mitattiin fotonikorrelaatiospektroskopialla (PCS) ja zetapotentiaali määritettiin elektroforeettisen liikkuvuuden avulla Malvern Zetasizer Nano ZS -laitteella (Malvern Instrument, Iso-Britannia) 25 ºC:ssa. Näitä mittauksia varten nanoemulsiot laimennettiin 1 mmol L-1 NaCl-liuokseen pH-alueella 2,0-8,0 yksikköä. Viskositeetti arvioitiin kapillaariviskometrillä 25 ºC:ssa (viskometrivakio, k = 0,0212), 25 ± 0,1 ºC:ssa. Aika (sekunteina), jonka neste ehti virrata kapillaariputkessa ylemmästä merkistä alempaan merkkiin, kirjattiin ylös. Kaikki formulaatiot analysoitiin kolmena kappaleena.

Morfologinen analyysi

Morfologinen tutkimus tehtiin läpäisyelektronimikroskopialla (TEM). Yksi pisara nanoemulsiota asetettiin hiilellä päällystetylle kupariverkolle (200 mesh), negatiivivärjättiin 2,0-prosenttisella uranyyliasetaattiliuoksella ja annettiin kuivua 24 tuntia ennen tutkimusta. Käytettiin JEM-1200 EXII -laitetta (JEOL, Tokio, Japani), joka toimii 80 kV:n jännitteellä.

TULOKSET JA KESKUSTELU

Tässä tutkimuksessa kehitämme parenteraaliseen ravitsemukseen tai lääkkeiden kuljettamiseen tarkoitettuja lipidiemulsioita, jotka on stabiloitu kahdella kasviperäisistä lähteistä (rapsista (R) ja auringonkukasta (S)) peräisin olevalla lesitiinillä, jotka ovat vaihtoehtoja kananmunan keltuaista sisältävälle lesitiinille (E), joka on parenteraaliemäksessä käytettävien emulsioiden perinteinen stabilointiaine. Jotta uusia koostumuksia voitiin verrata perinteisiin koostumuksiin, kaikki muut emulsiokomponentit pidettiin samoissa pitoisuuksissa kuin kaupallisissa lipidiemulsiotuotteissa. Tässä työssä verrataan myös kahta eri valmistusmenetelmää: spontaania emulgointia ja korkeapainehomogenointia.

Taulukossa 3 esitetään saatujen nanoemulsioiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet. Spontaanilla emulgoinnilla saatujen formulaatioiden keskimääräinen pisarakoko on 220-300 nm PCS:llä määritettynä. Teoriassa tämä on alue, jolla emulsioiden stabiilisuus on suuri.11,22,23 Kun pisarakoko pienenee, itsediffuusionopeus kasvaa niin suureksi, että hyvin pienet pisarat voidaan estää kermettymästä diffuusiosekoituksella.7,23 Rypsi- tai auringonkukkalesitiiniä sisältävien nanoemulsioiden keskimääräinen pisarakoko on pienempi kuin kananmunan keltuaista sisältävän lesitiinin. Samanlaisia tuloksia on kuvattu samalla menetelmällä saaduista nanoemulsioista, jotka koostuvat pelkästään MCT:stä öljyfaasina ja jotka on stabiloitu 2 %:lla (m/m) kananmunalesitiiniä.24 Näiden tietojen perusteella voidaan päätellä, että 1,2 %:n konsentraatio riittää emulgoimaan soijaöljyn, MCT:n ja veden seoksen. Vaikka saavutettiin pieni pisarakoko ja alhainen polydispersiteetti-indeksi, emulsiot eivät kuitenkaan pysyneet fysikaalisesti stabiileina yli viikkoa valmistuksen jälkeen, minkä jälkeen faasien erottuminen (koaleksoituminen) voitiin havaita silmämääräisesti. Koalesenssiprosessi on peruuttamaton epävakausilmiö, sillä öljypisarat menettävät rajapintansa ja sulautuvat suuremmiksi pisaroiksi.25

Nanoemulsioiden laadullinen ja määrällinen koostumus voi emulgointiaineen tyypin ja emulgointimenetelmän lisäksi vaikuttaa suoraan pisarakokoon.7,23 Tämän vuoksi testattiin toista menetelmää nanoemulsioiden valmistamiseksi. Korkeapainehomogenisointia käytetään yleisesti lääketeollisuudessa tällaisten formulaatioiden valmistukseen, tosin teollisessa mittakaavassa. Emulgointiin käytettävissä olevista eri menetelmistä tämä menetelmä on suositeltavin sen tehokkaan pisarahajoamisen vuoksi. Kyseessä on suurienerginen menetelmä, jossa koon pienentäminen saavutetaan pakottamalla karkea emulsio korkeassa paineessa homogenointiventtiilin läpi, jolloin pisarakoko deformoituu ja pienenee.26 Spontaani emulgointi on edullinen, helppo ja luotettava menetelmä, ja sitä käytetään yleensä kokeellisissa tutkimuksissa paljon monimutkaisemman ja kalliimman korkeapainehomogenisaattorin sijasta.

Kuten taulukosta 3 käy ilmi, korkeapainehomogenisointi tuotti suurempia pisarakokoja nanoemulsioissa, jotka sisälsivät rypsi- (296 ± 18 nm) tai auringonkukkalesitiiniä (417 ± 25 nm), verrattuna aiempaan menetelmään ja suhteessa kananmuna- lesitiini-emulsioiden kontrolliin (243 ± 12 nm). On kuitenkin korostettava, että vaikka korkeapainehomogenisointi ei ollut yhtä tehokas pisaroiden hajottamisessa, se antoi valmisteille enemmän vakautta. Toisin kuin spontaanilla emulgoinnilla saadut emulsiot, ne olivat visuaalisesti stabiileja vähintään 30 päivän ajan. Nämä tulokset vahvistavat valmistusmenetelmän merkityksen emulsioiden stabiilisuuden aikaansaamisessa.

Kun otetaan huomioon laskimonsisäiset sovellukset, lipidiemulsiopisaroiden kokojakauma voi olla jopa tärkeämpi kuin keskimääräinen pisarakoko. Pieni populaatio suuria öljypisaroita voi riittää aiheuttamaan rasvaembolian potilaille.4,5 Valmistettujen formulaatioiden pisarakokojakaumat on esitetty kuvassa 1.

Kuvassa 1 on havaittavissa kaksi populaatiota formulaatioissa, jotka koostuvat rypsi-lesitiinistä (saatu spontaanilla emulgoinnilla, kuva 1C) ja auringonkukka-lesitiinistä (saatu joko spontaanilla emulgoinnilla tai korkeapainehomogenoinnilla, kuvat 1E ja 1F). Tämän tuloksena näille valmisteille saadaan yli 0,20:n polydispersiteetti-indeksi.

Emulsioiden stabiilisuus voi korreloida niiden rajapintakalvon (lesitiini) koostumuksen ja ominaisuuksien kanssa, koska se määrittää formulaatioiden zeta-potentiaalin ja pisaroiden välisen repulsiopotentiaalin, joka on yksi emulsion stabiloinnin mekanismeista.27 Lesitiini on heterogeeninen fosfolipidien seos; sen heterogeenisuus on erittäin hyödyllistä, koska rajapintakalvo on juoksevampi kuin puhdas fosfolipidikalvo.28 Lesitiiniseosten tärkeimmät fosfolipidit ovat fosfatidyylikoliini ja fosfatidyylietanoliamiini, jotka ovat varauksettomia fysiologisessa pH:ssa (7,4). Pienempiä määriä happamia lipidejä, kuten fosfatidylinositolia, fosfatidyyliseriiniä ja fosfatidyyliglyserolia, voi myös esiintyä. Nämä lipidit ionisoituvat pH:ssa 7,0 ja aiheuttavat emulsiopisaroihin negatiivisen pintalatauksen, mikä edistää niiden stabiilisuutta. Kaikki lisätyt aineet, jotka häiritsevät tätä varausta, todennäköisesti muuttavat järjestelmän stabiilisuutta29. Vaikka parenteraalilaatuinen lesitiini on erittäin puhdistettua, se sisältää silti pienen määrän muita fosfolipidejä, kuten taulukosta 4 käy ilmi, jossa kuvataan kolmen tässä tutkimuksessa käytetyn lesitiiniraaka-aineen koostumusta.

Kuten taulukosta 3 käy ilmi, rapsi- tai auringonkukkalesitiinistä koostuvissa ja spontaanilla emulgoitumismenetelmällä aikaansaaduissa nanoemulsioissa on havaittavissa alhaisempi zetapotentiaali (moduuliarvo). Korkeapainehomogenoinnilla valmistettujen nanoemulsioiden zetapotentiaalissa ei kuitenkaan havaita eroja. Nämä tulokset osoittavat, että tärkein zetapotentiaaliin vaikuttava tekijä on valmistusmenetelmä. Vaikka ryhmämme on optimoinut molemmat menetelmät, koeolosuhteita on yleensä mukautettava ottaen huomioon valmisteiden koostumus. Parametreja, kuten syklien lukumäärää ja painetta, voidaan muuttaa, jotta lopullisille formulaatioille saadaan halutut fysikaalis-kemialliset ominaisuudet.30,31

Nanoemulsioiden zetapotentiaali riippuu myös emulgointiaineen ionisaatiosta. Tuloksena olevan varauksen (moduulissa) pienentäminen 40 mV:stä alle 25 mV:iin voi lisätä flokkulaatio- ja koagulaationopeuksia.32 Eri lesitiinistä koostuvien ja eri emulgointimenetelmillä tuotettujen nanoemulsioiden zetapotentiaalia ja keskimääräistä pisarakokoa arvioitiin pH-alueella 2,0-8,0. Tulokset on esitetty kuvassa 2.

Kaikkien formulaatioiden pintavaraus laskee nollaan pH:n 3,0 ja 4,0 välillä, kuten aiemmin on havaittu Intralipid®:n, kananmunalesitiinillä stabiloidun triglyseridiemulsion kohdalla.25 Zetapotentiaali riippuu pH:sta, koska H+ on fosfolipidien pinnoilla potentiaalin määräävä ioni, jonka isoelektrinen pH on 3,1.33 pH:n alentaminen johtaa pienempään (vähemmän negatiiviseen) zetapotentiaaliin ja nopeampaan flokkuloitumisnopeuteen.34 Pisaroiden keskikoko kasvaa hiukan pH:n ollessa zetapotentiaalin käänteinen. Kuvasta 3 voidaan päätellä, että nanoemulsioiden pH:n olisi mieluiten oltava korkeampi kuin 7,0, koska kyseisellä pH-arvolla saavutetaan tasanko, jossa öljypisaroiden välinen repulsio on suurimmillaan.

Viimeiseksi korkeapainehomogenoinnilla valmistettujen nanoemulsioiden öljypisaroiden morfologiaa tutkittiin TEM:llä. Kuvasta 3 nähdään homogeeniset ja pallomaiset hiukkaset, mikä osoittaa, että emulsiopisaroiden keskimääräinen pisarakoko on nanometrin luokkaa. Nämä tulokset vahvistavat aiempaa pisarakokoa koskevaa analyysia.

Nanoemulsiot ovat matalaviskoosisia järjestelmiä, jotka käyttäytyvät newtonilaisesti. Emulsion viskositeetin arviointi on ratkaisevan tärkeää, koska korkeaviskositeettisten emulsioiden laskimonsisäinen anto voi olla potilaalle hyvin kivuliasta.23,32 Eri lesitiinistä koostuvilla nanoemulsioilla on samanlaiset viskositeetit. Odotetusti nanoemulsioiden keskimääräisen pisarakoon ja viskositeetin välillä ei ole havaittavissa yhteyttä, koska kaikki formulaatiot sisälsivät vain 10 % öljyydintä.35 Sen sijaan eri valmistusmenetelmillä valmistetuissa formulaatioissa on havaittavissa jonkin verran eroja viskositeetissa: spontaanilla emulgoinnilla saatiin aikaan hiukan viskoottisempia emulsioita.

On syytä mainita, että tässä työssä tutkittujen nanoemulsioiden koostumukset perustuvat kaupallisissa tuotteissa käytettävien nanoemulsioiden koostumuksiin, joissa käytetään kananmunan lesitiiniä emulgointiaineena. Toisen emulgointiaineen käyttö saattaa edellyttää sen pitoisuuden ja/tai emulgointiolosuhteiden optimointia. Kaupalliset injektoitavat nanoemulsiot, jotka koostuvat soijalesitiinistä (Solipid®), edellyttävät esimerkiksi 1,5 prosentin pitoisuutta emulgointiainetta. Joskus käytetään lisäemulgaattoreita emulsioiden stabiloimiseksi ja pienemmän polydispersiteetin ja pienempien pisaroiden aikaansaamiseksi. Niiden käyttö rajoittuu kuitenkin lipidiemulsioihin lääkkeiden kantajina, koska valmisteita annetaan tätä tarkoitusta varten pieniä määriä: rinnakkaisemulgaattoreita ei useinkaan käytetä parenteraaliseen ravitsemukseen tarkoitetuissa emulsioissa, koska näitä valmisteita annetaan suuria määriä ja koska niihin liittyy turvallisuusongelmia erityisesti ennenaikaisesti syntyneiden vauvojen kohdalla. Natriumoleaattia käytetään yleisesti injektoitavien lipidiemulsioiden koostumusten stabilointiin36 , joka toimii anionisena pinta-aktiivisena aineena ja liukenemisaineena.27

YHTEENVETO

Tulokset osoittavat, että on mahdollista valmistaa spontaanilla emulgoinnilla ja korkeapainehomogenisoinnilla rypsi- tai auringonkukkalesitiinistä koostuvia injektoitavia lipidiemulsioita perinteisten kananmuna- ja lesitiini-nanomuotoisten nanomuotoisten emulsioiden vaihtoehdoiksi potilailta, jotka ovat herkkiä kananmunan johdannaisille. Lisätutkimuksia olisi tehtävä emulgointiolosuhteiden optimoimiseksi, jotta formulaatioiden pitkäaikaisstabiliteettia voitaisiin parantaa.

LÄHTEET

Tekijät haluavat kiittää kansallista tieteellisen ja teknologisen kehityksen neuvostoa (CNPq) taloudellisesta tuesta ja Lipoid GmbH:ta toimitetuista materiaaleista.

1. Waitzberg, D. L.; Nutrição oral, enteral e parenteral na prática clínica, 1st ed., Atheneu: São Paulo, 2009.

2. Adolph, M.; Clin. Nutr. 2001,20,11.

3. Bruxel, F.; Laux, M.; Wild, L. B.; Fraga, M.; Koester, L. S.; Teixeira, H. F.; Quim. Nova 2012,35,1827.

4. Antunes, M.; Guedes, J.; Arq. Bras. Med. 1994,68,303.

5. Trissel, L. A.; Gilbert, D. L.; Martinez, J. F.; Baker, M. B.; Walter, W. V.; Mirtallo, J. M.; JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. 1999,23,67.

6. Almeida, M. E.; Teixeira, H. F.; Koester, L. S.; Lat. Am. J. Pharm. 2008,27,780-88.

7. Benita, S.; Levy, M. Y.; J. Pharm. Sci. 1993,82,1069.

8. Robin, O.; Blanchot, V.; Vuillemard, J. C.; Paquin, P.; Lait 1992,72,511.

9. Mbela, T. K. M. N.; Ludwig, A.; Landau, I.; Deharo, E.; Haemers, A.; Int. J. Pharm. 1994,110,89.

10. Bouchemal, K.; Briançon, S.; Perrier, E.; Fessi, H.; Int. J. Pharm. 2004,280,241.

11. Klang, S.; Benita, S. In Submicron emulsions in drug targeting and delivery; Benita, S., ed; Harwood Academic Publishers: Amsterdam, 1998, kts. 5.

12. Szuhaj, B. F.; Sipos, E. F. In Food Emulsifiers: Chemistry, Technology, Functional Properties and Application; Charalambous, G., Doxastakis, G., eds.; Elsevier Science Publishers B. V.: Amsterdam, 1989, chap. 10.

13. Schneider, M. Teoksessa Lesitiinit: Sources, Manufacture, & Uses, American Oil Chemists’ Society: Illinois, 1989.

14. Szuhaj, B. F. In Bailey’s Industrial Oil and Fat Products; Shahidi, F., ed.; John Wiley and Sons: New Jersey, 2005, vol. 3, chap. 13.

15. Adan, D.; La Gamma, E. F.; Browne, L. E.; Crit. Care Clin. 1995,11,751.

16. Himaya, D. T.; Griggs, B.; Mittman, R. J.; JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. 1981,13,318.

17. Buchman, A. L.; Ament, M. E.; JPEN, J. Parenter. Enteral Nutr. 1991,15,345.

18. Kamath, K. R.; Berry A.; Cummins, G.; New Engl. J. Med. 1981,304,360.

19. Wiesner, A. M.; Romanelli, F.; Stratman, R. C.; Smith, K. M.; Orthopedics 2008,31,149.

20. Yu, W.; Tabosa Do Egito, E. S.; Barrat, G.; Fessi, J. P.; Devissaguet, J. P.; Puisieux, F.; Int. J. Pharm. 1993,89,139.

21. Floyd, A. G.; Pharm. Sci. Technol. 1999,2,134.

22. Driscoll, D. F.; Pharm. Res. 2006,23,1959.

23. Constantinides, P. P.; Tustian, A.; Kessler, D. R.; Adv. Drug Deliver. Rev. 2004,56,1243.

24. Martini, E.; Carvalho, E.; Leão, F.; de Oliveira, M. C.; Teixeira, H. F.; Quim. Nova 2007,30,930.

25. Washington, C.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1996,20(2-3),131.

26. Walstra, P.; Smulders, P. E. A. In Modern Aspects of Emulsion Science; Binks, B. P., ed.; The Royal Society of Chemistry: Cambridge, 1998, chap. 12.

27. Lachman, L.; Liberman, H.; Kanig, L. J. Teoria e Prática na indústria farmacêutica; 3rd ed., Lea & Febiger: Philadelphia, 2001.

28. Lawrence, M. J.; Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 1996,1,826.

29. Washington, C.; Int. J. Pharm. 1990a,66,1.

30. Dias, D. O.; Colombo, M.; Kelmann, R. G.; Souza, T. P. D.; Bassani, V. L.; Teixeira, H. F.; Anal. Chim. Acta 2012,721,79.

31. Fraga, M.; Laux, M.; Zandoná, B.; Santos, G. R.; Giuberti, C. S.; de Oliveira, M. C.; J. Drug Delivery Sci. Technol. 2008,18,398.

32. Jumaa, M.; Müller, B. M.; Int. J. Pharm. 1998,163,81; Roland, I.; Piel, G.; Delattre, L.; Evrard, B.; Int. J. Pharm. 2003,263,85.

33. Davis, S. S.; Galloway, M.; J. Pharm. Pharmacol. 1981,33,88.

34. Washington, C.; Int. J. Pharm. 1990a,64,67.

35. Silvander, M.; Hellstrom, A.; Warnheim, T.; Claesson, P.; Int. J. Pharm. 2003,252,123.

36. Formariz, T. P.; Sarmento, V. H. V.; Silva-júnior, A. A.; Scarpra, M. V.; Santilli, C. V.; Oliveira, A. G.; Colloids Surf., B 2006,51,54.

Vastaanotettu 03/02/2014; hyväksytty 17/04/2014; julkaistu verkossa 15/07/2014

.