Proteiinikinaasi C:n aktivaatio ja diabeettisten komplikaatioiden kehittyminen.

Abstract

Viimeaikaisissa tutkimuksissa on todettu, että hyperglykemian käynnistämä proteiinikinaasi C:n (PKC) aktivaatio ja kohonneet diasyyliglyserolipitoisuudet (diacylglycerol, DAG) liittyvät moniin verisuoniperäisiin poikkeavuuksiin verkkokalvo-, munuais- ja sydänkudoksissa. PKC:n eri isomuodoista beeta- ja delta-isomuodot näyttävät aktivoituvan ensisijaisesti diabeettisten eläinten verisuonissa, vaikka myös muut PKC:n isomuodot ovat lisääntyneet munuaisglomeruluksissa ja verkkokalvolla. Glukoosin aiheuttaman PKC:n aktivaation on osoitettu lisäävän solunulkoisen matriksin ja sytokiinien tuotantoa, lisäävän supistuvuutta, läpäisevyyttä ja verisuonisolujen proliferaatiota, indusoivan sytosolisen fosfolipaasi A2:n aktivaatiota ja estävän Na+-K+-ATPaasia. PKC-beta-isoformien spesifisen inhibiittorin synteesi ja karakterisointi ovat vahvistaneet PKC:n aktivaation roolin hyperglykeemisten vaikutusten välittämisessä verisuonisoluihin, kuten edellä on kuvattu, ja antaneet in vivo -näyttöä siitä, että PKC:n aktivaatio voisi olla vastuussa epänormaalista verkkokalvon ja munuaisten hemodynamiikasta diabeettisilla eläimillä. PKC-beta-isoformia sydänlihaksessa yliekspressoiville siirtogeenisille hiirille kehittyi sydämen hypertrofia ja vajaatoiminta, mikä tukee edelleen hypoteesia, jonka mukaan PKC-beta-isoformin aktivoituminen voi aiheuttaa verisuonten toimintahäiriöitä. Mielenkiintoista on, että hyperglykemian aiheuttama oksidatiivinen stressi voi myös välittää PKC-beeta-isoformien haitallisia vaikutuksia aktivoimalla DAG-PKC-reittiä, koska D-alfa-tokoferolihoito pystyi estämään monia glukoosin aiheuttamia verisuonten toimintahäiriöitä ja estämään DAG-PKC:n aktivoitumista. Kliiniset tutkimukset ovat nyt käynnissä sen selvittämiseksi, voiko PKC-beta:n esto ehkäistä diabeettisia komplikaatioita.