PMC

King ja Wolfe1 arvioivat liraglutidiannosten tarkkuutta Victoza®-kynän kolmen ilmoitetun tai merkityn annoksen (0,6, 1,2 ja 1,8 mg) puolivälissä. Oletetut annokset kunkin puolivälin kohdalla olivat 0,3, 0,9 ja 1,5 mg. Kirjoittajat perustelivat muiden kuin merkittyjen annosten käyttämistä kliinisesti sillä, että potilaat voisivat käyttää hieman pienempää annosta, jos 1,2 tai 1,6 mg:n annokset eivät olleet siedettäviä haittavaikutusten vuoksi. Tärkeimmät liraglutidiin liittyvät haittavaikutukset, jotka voivat olla potilaille haastavia, ovat ruoansulatuskanavan (GI) vaikutukset, lähinnä pahoinvointi ja oksentelu. Victoza-kynä on esitäytetty moniannoskynä, joka on suunniteltu annostelemaan 0,6, 1,2 tai 1,8 mg, ja se sisältää 3 ml liuosta, jossa on 6 mg/ml liraglutidipitoisuus. Puoliväliin merkittyjen annosten välillä on 5 napsautusta (kuten merkittyjen annosten välillä on 10 napsautusta). Käyttämällä 6 × 6 satunnaistamisaikataulua määriteltiin tilavuusmittaukset kullekin puolivälissä olevalle annokselle ja kolmelle merkitylle annokselle (eli kuusi annosta) ja muunnettiin sitten milligrammoiksi. Kaikkien kuuden annoksen todettiin olevan lineaarisia ja vastaavan merkittyjä ja oletettuja puoliväliannoksia: 0,3, 0,6, 0,9, 1,2, 1,5 ja 1,8 mg.

Liraglutidin (Victoza) suositeltu annosteluohjelma on aloittaa hoito 0,6 mg:n annoksella päivittäin yhden viikon ajan ja titrata sen jälkeen 1,2 mg:aan; 0,6 mg:n annosta pidetään aloitusannoksena, jotta GI-oireita voidaan lievittää annoksen titrausjakson aikana. Kun 1 viikko on kulunut 1,2 mg:n annosta käytettäessä, annos voidaan nostaa 1,8 mg:aan, jos 1,2 mg:n annoksella ei saavuteta toivottua glykeemistä kontrollia. Liraglutidilla tehdyissä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) -ohjelmassa, sekä 1,2- että 1,8 mg:n annos johti hemoglobiini A1c:n (A1C) merkittävään alenemiseen lähtötilanteeseen verrattuna (∼1-1,5 %:n aleneminen, kun annos lisättiin yhdistelmähoitona, ja 0,8-1,1 %:n aleneminen, kun annos annettiin monoterapiana)2-5 ; kahdessa LEAD-tutkimuksessa tutkittiin vain 1,8 mg:n annosta6,7 . On tärkeää huomata, että 1,2 ja 1,8 mg:n annoksella saavutettu ero A1C:n alenemisessa ei välttämättä ole kliinisesti merkittävä. LEAD-1-tutkimuksessa (liraglutidi lisättynä glimepiridiin) A1C-arvon muutos oli -1,08 % 1,2 mg:n ja -1,13 % 1,8 mg:n annoksilla, ja LEAD-2-tutkimuksessa (liraglutidi lisättynä metformiiniin) sekä 1,2 mg:n että 1,8 mg:n annoksella saavutettiin keskimäärin samanlainen A1C-arvon aleneminen (-1,0 %).2,3 Sen vuoksi vaikuttaa järkevältä käyttää pienempää kuin 1,8 mg:n annostusta, jos tämä annos aiheuttaa sietämättömiä ruoansulatuskanavaan ja suolistoon kohdistuvia haittavaikutuksia. Lisäksi, koska joissakin tutkimuksissa on osoitettu kliinistä tehoa pelkästään 1,8 mg:n annoksella (esim, LEAD-5, jossa liraglutidia verrattiin insuliiniglarginiin, ja LEAD-6, jossa liraglutidia verrattiin eksenatidiin),6,7 jos potilas ei siedä 1,8 mg:n annosta, 1,5 mg:n annoksen (puolivälissä oleva annos) käyttäminen vaikuttaa loogiselta lähestymistavalta GI-vaikutusten lievittämiseksi.

Liraglutidin GI-oireiden on osoitettu olevan annoksesta riippuvaisia.8 Liraglutidiin liittyvät GI-oireet ilmenevät hoidon alkuvaiheessa ja ovat useimmiten ohimeneviä. LEAD-5-tutkimuksessa, jossa tutkittiin 1,8 mg:n annosta, 14 %:lla potilaista esiintyi aluksi pahoinvointia; pahoinvointi väheni 1-3 viikon kuluttua, ja neljään viikkoon mennessä pahoinvointia esiintyi vain 1,5 %:lla.6 Koska liraglutidia titrataan annoksittain, jos merkittyä annosta (1,2 tai 1,8 mg) ei siedetä, voidaan kokeilla alempaa annostusta (Kingin ja Wolfen1 tutkimat puolittaiset annokset). Sen jälkeen, kun GI-oireet ovat hävinneet, olisi järkevää kokeilla uudelleen suurempaa merkittyä annosta, jos se on tarpeen halutun glykeemisen kontrollin saavuttamiseksi. Ennen kuin harkitaan merkitsemättömän annoksen käyttöä, olisi tärkeää arvioida, että potilas ottaa Victozaa oikein, kuten ettei annosta nosteta liian nopeasti (esim. alle viikon titraus), mikä voisi lisätä GI-oireiden mahdollisuutta.

Yksi huomioitavaa merkitsemättömän annoksen puolivälissä käyttämisessä on se, että se edellyttäisi potilailta napsautusten laskemista (eli viittä napsautusta merkityn annoksen väliin jäävien napsautusten laskemista), koska kynän käyttölaitteessa ei ole näkyviä linjoja näissä välikellojen napsautusten kohdalla. Jos potilas ei laskisi tarvittavia napsautuksia tarkasti, potilaan todellisen annoksen määrittämisessä voisi olla vaikeuksia ja liraglutidin annostuksen säätäminen voisi aiheuttaa lisää epäselvyyttä. Yliannostuksesta ei kuitenkaan pitäisi olla huolta, jos käytetään puolivälissä olevaa merkitsemätöntä annosta, koska kynästä voidaan antaa enintään 1,8 mg annosta kohti.

Toinen näkökohta on puolivälissä olevan merkitsemättömän annoksen tarkkuus Victoza-kynävälineen toistuvan käytön jälkeen. Vaikka King ja Wolfe1 määrittivät annoksen kunkin puolivälin kohdalla 0,3, 0,9 ja 1,5 mg:ksi, on mahdollista, että kynän toistuva käyttö vaikuttaa näiden annosten tarkkuuteen. Siksi konservatiivinen lähestymistapa olisi käyttää väliaikaisesti puolivälissä olevaa merkitsemätöntä annosta, kunnes potilaan GI-oireet lievittyvät, ja lisätä sitten takaisin merkittyyn annokseen (1,2 tai 1,8 mg).

Johtopäätöksenä King ja Wolfe1 osoittivat annosmäärän tarkkuuden puolivälissä olevien annosten osalta kuudessa Victoza-kynässä. Käytännön näkökulmasta puolikkaiden annosten (0,3, 0,9 ja 1,5 mg) käyttöä voitaisiin harkita tilapäisesti, kunnes GI-oireet lievittyvät, ja sen jälkeen liraglutidi voitaisiin retitroida merkittyyn annokseen.