PMC

KESKUSTELU

NF-1 johtuu NF-1-geenin muutoksesta. Tämä geeni on kasvainsuppressori, joka sijaitsee kromosomin 17 pitkällä varrella (17q11.2). Tämän geenin toiminnan menetys mutaation vuoksi johtaa solujen lisääntymiseen ja kasvainten kehittymiseen.

NF1-geeni koodaa neurofibromiinia, sytoplasman proteiinia, joka ilmentyy pääasiassa neuroneissa, Schwannin soluissa, oligodendrosyyteissä ja leukosyyteissä. Se on multidomeenimolekyyli, jolla on kyky säädellä useita solunsisäisiä prosesseja, kuten RAS-syklisen AMP:n reittiä, ERK/MAP-kinaasikaskadia, adenylyysisyklaasia ja sytoskelettikokoonpanoa.

Tämä tauti on hitaasti kehittyvä neuroderminen dysplasia. Vaivat alkavat alkionvaiheessa ennen hermoratojen erilaistumista. Syntymän jälkeen tauti kehittyy puuskittaisesti, erityisesti kasvun, murrosiän ja raskauden aikana. Kyseessä on dominoiva autosomaalinen perinnöllinen sairaus, jolla on täydellinen läpäisevyys ja vaihteleva ilmentyminen; noin 50 % tapauksista on kuitenkin sporadisia. Von Recklinghausenin neurofibromatoosissa on kaikista ihmisen perinnöllisistä sairauksista korkein spontaanin mutaation osuus. Sen esiintyvyys on 1-2 tapausta 2000-3 000:sta koko väestössä, mutta se on jopa 1-2 tapausta 200:sta kehitysvammaisilla henkilöillä. Taudissa ei ole rodullista eikä sukupuolista dominanssia.

Pigmentoituneet leesiot ovat NF-1:ssä yleinen ilmentymä. Nämä vauriot ilmaantuvat yleensä ensimmäisten elinvuosien aikana tai ovat olemassa jo syntymästä lähtien joko Café-au-lait-laikkuina tai pisamina. Café-au-lait -pilkut ovat hyperpigmentoituneita makuloita, joiden väri voi vaihdella vaaleasta tummanruskeaan. Niiden rajat voivat olla sileät tai epäsäännölliset. Niitä voi esiintyä missä tahansa iholla, mutta ne ovat harvinaisempia kasvoilla. Usein esiintyy myös nivustaipeen ja kainaloiden pisamia (Crowen merkki). Joillakin NF1-potilailla pisamia voi esiintyä hajanaisesti vartalolla, raajoissa, yläluomilla ja kaulan tyvellä. Tässä perheessä esiintyi yli kuusi Café-au-lait -pilkkua ja molemminpuolisia kainalo- ja nivustaipeen pisamia. Heidän äitinsä kertoi, että kaikilla hänen lapsillaan oli syntyessään Café-au-lait -pilkkuja, jotka olivat muuttuneet hallitsevammiksi.

Neurofibroomat ovat hyvänlaatuisia kompleksisia kasvaimia. Ne syntyvät perifeerisistä hermotuppeista, ja ne ovat yksi NF1:n tärkeimmistä ilmenemismuodoista. Yksittäinen neurofibrooma voi esiintyä henkilöllä, jolla ei ole NF1:tä, mutta useat neurofibroomat kehittyvät yleensä henkilölle, jolla on NF1. Kliiniset havainnot viittaavat siihen, että neurofibroomia on ainakin kahta päätyyppiä, jotka voivat erota toisistaan suuresti luonnollisen historiansa suhteen: ”erillinen” tai ”paikallinen” ja ”plexiforminen” neurofibrooma.

Lokalisoitu neurofibrooma syntyy yhdestä paikasta perifeerisen hermon varrella ja esiintyy fokaalisena massana, jolla on tarkoin määritellyt reunat. Se voi esiintyä pinnallisesti tai se voi koskettaa syvempiä ääreishermoja. Paikallinen neurofibrooma on yleisin NF1-potilailla esiintyvä neurofibroomatyyppi. Niitä esiintyy harvoin, jos koskaan, syntymän yhteydessä, ja ne ilmaantuvat yleensä myöhäislapsuudessa tai varhaisnuoruudessa. Lokalisoituneiden neurofibroomien määrä pyrkii lisääntymään iän myötä, mikä vaihtelee suuresti henkilöittäin. NF1-potilailla voi olla muutamia, satoja tai jopa tuhansia paikallisia neurofibromia. Neurofibroomia esiintyy useimmiten iholla. Niitä voi kuitenkin esiintyä monissa elimissä, kuten vatsassa, suolistossa, munuaisissa, virtsarakossa, kurkunpäässä ja sydämessä. Pään ja kaulan alueella yleisimmin sairastuneita kohtia ovat päänahka, posket, kaula ja suuontelo. Useita pehmytkudosvaurioita, jotka ovat verrattavissa paikalliseen neurofibroomaan, voidaan nähdä kaikkialla äidin kehossa. Myös hänen jälkeläisillään oli näitä leesioita, mutta vähäisemmässä määrin.

Plexiforminen neurofibrooma leviää perifeeristä hermoa pitkin ja voi vaikuttaa joihinkin hermoratoihin. Kallohermot, joita se eniten koskee, ovat viides, yhdeksäs ja kymmenes hermo.

Tämä kasvain on huonosti ympyröity ja paikallisesti invasiivinen. Noin 21 %:lla NF-1-potilaista on plexiforminen neurofibrooma. NF-1:n plexiformisten neurofibroomien sairastuvuus on suuri, sillä ne kasvavat yleensä suuriksi ja aiheuttavat epämuodostumia. Lisäksi pahanlaatuisuuden riski on 2-5 prosenttia. Kasvojen plexiforminen neurofibrooma voi myös aiheuttaa kasvojen epäsymmetriaa. Vanhemmalla jälkeläisellä oli kasvojen epäsymmetria plexiformisen neurofibrooman ja kasvohermon halvaantumisen vuoksi kasvojen vasemmalla puolella.

Luuston osallistumista esiintyy lähes 40 prosentilla NF-1-potilaista. Skolioosi on yleisin luustopatologia. Tässä perheessä viimeisellä jälkeläisellä oli skolioosin vuoksi selkärangan patologinen murtuma.

Vaihtelevia neurologisia patologioita voi myös esiintyä, kuten iiriksen hamartoomia, akustisen hermon neurinoomia, keskushermoston kasvaimia (glioomia, glioblastoomia), makrokefaliaa ja älyllistä jälkeenjääneisyyttä (40 prosentissa tapauksista). Kolmannella jälkeläisellä oli ollut kouristuskohtauksia lapsuudessa, ja hänellä oli arteriovenus-suntti aivoleikkauksen vuoksi. Hänen tietokonetomografiaraportissaan ei ollut massaa tai kasvainta, mutta diagnoosi oli intraventrikulaarinen obstruktiivinen hydrokefalia.

Optisten ratojen kasvaimet (OPT) ovat yleinen löydös. OPT paikallistuu yleensä prekiasmaalisille, chiasmaalisille ja postkiasmaalisille alueille. Näköhermon massiivinen osallistuminen voi vaurioittaa näköhermoja ja johtaa sokeuteen. Tämän perheen toinen tytär oli menettänyt näön vasemmasta silmästään näköhermon osallistumisen vuoksi. Häntä hoidettiin sädehoidolla; mutta joissakin raporteissa sädehoitoon liittyy merkittävä sairastuvuus.

Oraalisia ilmenemismuotoja todettiin 72 %:lla NF1-potilaista Shapiron ym. tekemässä tutkimuksessa. D’Ambrosio ym. tekemän tutkimuksen mukaan, 66 %:lla hänen NF1-potilaistaan oli vähintään yksi taudin intraoraalinen ilmenemismuoto, ja 58 %:lla ilmenemismuotoja esiintyi ylä- ja alaleuassa, jotka havaittiin panoraamaröntgenkuvissa.

Neurofibroomat voivat esiintyä missä tahansa suuontelon pehmeässä tai kovassa kudoksessa. Yleisimmin tartuntakohta on kieli.

Shapiro ym. totesivat, että ientaskun osallistuminen on 5 %.

Lokalisoituneet suun neurofibroomat esiintyvät yleensä oireettomina kyhmyinä, joita peittää normaalisti värjäytynyt limakalvo. Kun ne kuitenkin ovat aivohermojen vieressä, ne voivat heikentää kasvohermon tai hypoglossaalihermon motorista toimintaa tai kolmoishermon herkkyyttä. Ensimmäisellä jälkeläisellä oli suussaan kolme paikallista neurofibroomaa. Yksi suulakihalkion vasemmalla puolella ja kaksi sublingvaalialueella.

Suun neurofibrooman yhteydessä esiintyviä radiologisia muutoksia ovat mandibulaarisen kanavan, mandibulaarisen foramenin ja mentaalisen foramenin laajentuminen. Löysimme nämä piirteet ensimmäisestä jälkeläisestä.

Panoraamakuva ensimmäisestä jälkeläisestä

Histologisesti neurofibroomat koostuvat Schwannin solujen, perineuriaalisten solujen ja endoneuriaalisten fibroblastien sekoituksesta, jotka eivät ole kapseloituneita. Schwannin soluja on noin 36-80 % vaurioituneista soluista. Ne muodostavat vallitsevan solutyypin, ja niillä on yleensä laajentuneet tumat, joiden muoto on aaltoileva ja kulmat terävät. Elektronimikroskooppikuvassa Schwannin solut näkyvät aksonien ympärillä. Ne voidaan korostaa hopea- tai asetyylikoliiniesteraasivärjäyksellä tai immunohistokemiallisilla tekniikoilla, kun käytetään optista mikroskooppia. On arvioitu, että 0,7-31 % soluista on perineuriaalisia soluja. Hyvin harvoissa tapauksissa nämä solutyypit voivat olla vallitsevia.

Neurofibromatoottiset leesiot kehittyvät yleensä hitaasti ja kivuttomasti, mutta kasvun, murrosiän tai raskauden aikana niiden kehittyminen voi kiihtyä.

Neurofibromatoottisen NF1-taudin esiintyminen useissa elimissä edellyttää moniammatillista lähestymistapaa. Koska NF1:een ei ole olemassa lääkehoitoa, hoidossa on pyrittävä komplikaatioiden ehkäisyyn ja hallintaan. Vaikka NF1:n pahanlaatuisten muutosten osuus on pieni (3-5 %), nämä kasvaimet voivat aiheuttaa muita kliinisiä ongelmia, kuten esteettisiä ja toiminnallisia haittoja. Kirurginen hoito ei siis aina ole tyydyttävää, koska suurten ja moninkertaisten leesioiden täydellinen poistaminen on hyvin vaikeaa. Kirurginen toimenpide on aiheellinen silloin, kun potilaan toimintakyky on heikentynyt. Riskit, mahdolliset komplikaatiot ja tällaisista toimenpiteistä odotettavissa oleva hyöty on otettava huomioon. Tässä perheessä ensimmäiselle jälkeläiselle oli aiemmin tehty kahdeksan leikkausta, ja leesioiden laajuuden vuoksi hänellä oli kasvojen halvaantuminen ja kasvojen epämuodostuma; mutta leesiot uusiutuivat ja ulottuivat jopa korvaan, kielen alapuoliseen alueeseen ja suulakeen. Hänellä oli myös useita neurofibroomia vartalossaan. Hän kävi useissa konsultaatioissa monien erikoislääkäreiden luona, ja koska vauriot olivat lähellä hermoja, kaikki heistä olivat sitä mieltä, että vaurioita ei pitäisi poistaa. Kasvohermon ja hypoglossaalihermon läheisyyden vuoksi emme voineet poistaa kaikkia hänen suun neurofibroomiaan. Pahanlaatuisen muodonmuutoksen riskin vuoksi päätimme kuitenkin tehdä viiltobiopsian sublingvaalisesta leesiosta ja yhdestä ensimmäisen jälkeläisen ihon neurofibroomasta. Onneksi pahanlaatuista transformaatiota ei havaittu, ja diagnoosi oli neurofibrooma. Ihon ja suun leesion histologia osoitti kapseloimatonta kasvainta, joka koostui soluista, joilla oli kartiomainen aaltomainen tuma . Sittemmin poistimme kaikki jäljelle jääneet palatinaaliset neurofibroomat.

Ensimmäisen jälkeläisen oraalisen neurofibrooman immunohistokemiallinen piirre

Kolmannella jälkeläislapsella oli ollut arteriovenus-suntti aikaisemman aivoleikkauksen vuoksi, joka tehtiin lapsuudessa kouristuskohtausten hoitamiseksi. Sädehoitoa tai kemoterapiaa ei suositeltu. Kun hänet ohjattiin osastollemme, hänellä oli useita hoitamattomia hampaita ja hammasjuuria. Poistimme kaikki jäljellä olevat juuret ja ohjasimme hänet protetiikan osastolle.

NF1-potilaat voivat saada geneettistä neuvontaa. Näille potilaille on kerrottava, että häiriö on autosomaalisesti dominoiva ja että periytyvyys on 50 % molemmilla sukupuolilla. Koska NF1 on yksi yleisimmistä geneettisistä sairauksista, ja oraalisia ilmenemismuotoja esiintyy lähes 72 prosentissa tapauksista, hammaslääkäreiden tulisi olla tietoisia tämän sairauden ominaispiirteistä. Pitkäaikainen seuranta on tärkeää paikallisten komplikaatioiden ja pahanlaatuisen muutoksen riskin vuoksi. Tapauksissa, joissa neurofibrooman koko kasvaa nopeasti ja esiintyy kipua, pahanlaatuisen transformaation todennäköisyyttä on harkittava. Leikkausbiopsia olisi tehtävä histopatologista arviointia varten.