PMC

Keskustelu

Siklosporiini A on immunomodulatorinen/immunosuppressiivinen lääkeaine, joka estää T-helperisolujen toimintaa. Koska T-solut organisoivat suurinta osaa kroonisista immuunivasteista, syklosporiinilla on laajoja tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia (9). Sen systeemisiin käyttöaiheisiin kuuluvat tällä hetkellä monet autoimmuunisairaudet. Viime aikoina siklosporiini A:ta kalsineuriinin estäjänä on sovellettu menestyksekkäästi koirien atooppisen ihottuman (AD) hallintaan (10-13).

Perianaalirauhasen kasvainten epidemiologiaa ja niiden suhdetta endogeenisiin sukupuolihormoneihin kuvattiin 472 koiralla (4). Perianusrauhasen kasvaimet ovat yleensä hidaskasvuisia, ja adenoomia diagnosoidaan noin 4,5 kertaa useammin kuin karsinoomia (14). Näitä kasvaimia esiintyy pääasiassa uroskoirilla, ja androgeenireseptorien säilyminen perianusrauhasen adenoomissa koko syövän etenemisen ajan on osoitus näiden kasvainten hormoniriippuvuudesta (15). Uroskoirien perianusrauhasen adenoomien hoitoon on yleisimmin käytetty kirurgista resektiota ja kastraatiota; ulosteinkontinenssi on kuitenkin yleinen komplikaatio kirurgisen toimenpiteen jälkeen, koska perianusrauhaseen rajoittuva peräaukon sulkijalihas voi vaurioitua leikkauksen aikana. Käsiteltävänä olevassa tapauksessa asiakkaat kieltäytyivät kastroimasta koiraa, jotta se voisi jatkaa lisääntymistä, joten päätimme antaa vain lääkehoitoa syklosporiini A:lla, koska sillä on antiproliferatiivisia vaikutuksia. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että siklosporiini A estää testosteronin biosynteesiä in vivo (16) ja in vitro (17). Sikka ja muut (18) raportoivat, että syklosporiini A:n oraalinen anto heikentää testosteronin synteesiä pääasiassa estämällä hypotalamo-aivolisäkeakselin toimintaa. Testosteronin biosynteesin väheneminen annosriippuvaisesti johtuu signaalinsiirtoreitin estämisestä (17). Ehdotamme, että testosteronin biosynteesi todennäköisesti tukahdutettiin tässä tapauksessa syklosporiini A:n käytön jälkeen. Eturauhasen koon pieneneminen tällä koiralla voi johtua testosteronin tukahduttamisesta, joka voi regressoida eturauhasen hyvänlaatuista liikakasvua (BPH). Näin ollen BPH:n kliiniset oireet (tenesmus, jatkuva tai ajoittainen hematuria ja verenvuoto) voivat parantua testosteronitasoa alentamalla. Seksuaalikäyttäytyminen ei kuitenkaan muuttunut tällä koiralla. Lisäksi uskotaan, että perianusrauhasen adenooma samanaikaisesti BPH:n aiheuttaman peräsuolen puristuksen kanssa aiheutti verenpurkauksen tällä koiralla.

Sjöholm (18) kuvasi siklosporiini A:n estävää ominaisuutta rotan insulinoomasolujen proliferaatioon, polyamiinipitoisuuteen ja insuliinin eritykseen. Tämän antiproliferatiivisen vaikutuksen mekanismin on ehdotettu johtuvan siklosporiini A:n sytotoksisuudesta. Siklosporiini indusoi apoptoosia sukua olevissa solutyypeissä samanlaisella mekanismilla kuin aktivoituneiden T-solujen kalsineuriini/nukleaaritekijä-signaloinnin esto (19,20). Mathews ja Sukhiani (21) osoittivat, että siklosporiini A oli tehokas koirilla, joilla oli perianaalifisteli, jonka on ehdotettu liittyvän immuunitoiminnan poikkeavuuteen, mutta tarkkaa mekanismia ei tunneta (2,21,22). Hernández ja muut (23) osoittivat, että siklosporiini A estää primaaristen endoteelisolujen migraatiota ja verisuonten endoteelin kasvutekijän (vascular endothelial growth factor, VEGF) indusoimaa angiogeneesiä, joka vaikuttaa osaltaan kasvaimen neovaskularisaatioon ja joka on lisääntynyt lähes kaikissa syöpätyypeissä. Tämä kasvutekijä kuuluu perheeseen, johon kuuluvat istukan kasvutekijä (PGF), VEGF-B, VEGF-C ja VEGF-D, joista kukin on vuorovaikutuksessa eri tyrosiinikinaasireseptorin kanssa. Näiden reseptorien kautta tapahtuva signalointi estyy siklosporiini A:lla, mikä johtaa kasvaimen kasvun estymiseen (24).

Tapauksessamme ei ollut viitteitä tulehduksesta adenooman perifeerisellä alueella. Varhaisessa vaiheessa leesio oli haavaantunut todennäköisesti tilaa vievän massan aiheuttaman paineen seurauksena. Biopsianäyte otettiin massan haavautumattomalta alueelta, eikä siinä havaittu tulehdussoluja. Tulehduskomponentin esiintymistä ei kuitenkaan voida sulkea pois, koska koko massaa ei poistettu. Siklosporiini saattaa edistää tulehduksen häviämistä paitsi anti-inflammatorisella vaikutuksella myös vähentämällä massaa todennäköisesti apoptoosin avulla, mutta varsinaista mekanismia ei tunneta.

Vaikka koirat ovat rotilla, hiirillä, kaneilla ja koirilla tehtyjen toksisuustutkimusten perusteella vähemmän alttiita siklosporiini A:n haittavaikutuksille kuin muut eläimet (25), koirilla voi harvoin esiintyä ientaskun hyperplasiaa ja papillomatoosia, oksentelua, ripulia, bakteriuriaa, bakteeriperäisiä ihoinfektioita, anoreksiaa, hirsuitismia, tahatonta ravistelua, nefropatiaa, luuydinsuppressiota ja lymfoplasmatoidista dermatoosia päivittäisillä annoksilla 20-30 mg/kg (26).

Syklosporiini A -hoidon aiheuttamia mahdollisia haittavaikutuksia eläimillä voidaan odottaa olevan ihmisillä raportoitujen erilaisten haittavaikutusten tasolla. Hypertrikoosia esiintyy 50-80 %:lla syklosporiinia käyttävistä ihmisen elinsiirron saaneista (27). Akuuttia luukipua, nivelturvotusta ja raajojen parestesiaa on raportoitu ihmisillä, jotka käyttävät siklosporiinia munuaisensiirron jälkeen tai immuunivälitteisten sairauksien vuoksi (28). Patricelli ja muut (29) raportoivat, että siklosporiinia saavien koirien ontuminen on liittynyt septiseen niveltulehdukseen ja mahdollisesti panosteiitin uusiutumiseen. Siklosporiinia saavilla ihmisillä on raportoitu neuropsykologisia vaikutuksia, kuten vapinaa, päänsärkyä, masennusta, ahdistuneisuutta, sekavuutta ja uneliaisuutta (30).

Koska siklosporiinin vaikutuksista perianaalirauhasen adenoomaan ei ole koskaan tehty tutkimuksia eläimillä, kirjoittajat käyttivät apuna annostusta ja kestoaikoja, jotka on raportoitu koirien perianaalifisteliä koskevista tutkimuksista. Optimaalista annostusta ja hoitoaikaa perianaaliadenooman hoidossa on siksi tutkittava tarkemmin. Voimme kuitenkin harkita erilaisia syklosporiinin terapeuttisia annostussuunnitelmia aiempien tutkimusten perusteella. Ensinnäkin siklosporiini A:ta annetaan yleisimmin suun kautta vuorokausiannoksena 5 mg/kg koirien atooppisen ihottuman hoitoon (31,32). Siklosporiini A:n hyödyllisestä vaikutuksesta huolimatta siklosporiini A:n korkeat kustannukset estävät sen käytön monissa pitkäaikaista hoitoa vaativissa tapauksissa. Pieniannoksisen siklosporiini A:n käyttöä yhdessä ketokonatsolin kanssa on tutkittu koirilla, joilla on anaalifisteli (33). Ketokonatsolin on raportoitu pidentävän siklosporiini A:n puoliintumisaikaa annosriippuvaisesti pienentämällä terapeuttisten seerumipitoisuuksien ylläpitämiseen tarvittavaa siklosporiini A -annosta 56-90 % (34).

Estrogeenia voidaan harkita lääkkeelliseksi hoidoksi testosteronin tukahduttamiseksi perianaalirauhasen adenoomassa, kun omistajat kieltäytyvät kastraatiosta. Luuydinsuppressio ja kuolemaan johtava anaplastinen anemia ovat kuitenkin vakavia estrogeenihoidon sivuvaikutuksia. Viime aikoina on tullut saataville sinkkiglukonaatti/arginiini 3-10 kuukauden ikäisten urospentujen kemiallista kastraatiota varten. Sinkki aiheuttaa kivesten surkastumista ja vähentää spermatogeneesiä ja samalla pienentää androgeenipitoisuutta, kun se ruiskutetaan kivesten parenkyymiin (35).

Syklosporiini A:ta annettiin tässä tapauksessa 5 wk ajan. Tällä koiralla perianaalinen vaurio parani kohtalaisesti ja samanaikaiset kliiniset oireet hävisivät kokonaan. Kliinisten oireiden puuttuminen pysyi vakaana 6 kk:n ajan, mikä mahdollisesti johtui syklosporiini A:n edellä kuvatuista antiproliferatiivisista vaikutuksista ja anti-inflammatorisesta vaikutuksesta. Tietoa siklosporiinin mekanismista ja vaikutuksesta perianusrauhasen adenoomaan ja muihin koirien kasvainmuotoihin tarvitaan laajamittaisissa tutkimuksissa.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tämä on ensimmäinen raportti, jossa kuvataan perianusrauhasen adenooman hoitoa ja ennustetta pitkäaikaisella siklosporiini A:n annostelulla ilman sädehoitoa ja kirurgista resektiota. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, voisiko siklosporiinin antaminen systeemisesti vähentää perianaalirauhasen adenooman proliferatiivista aktiivisuutta koiralla. CVJ