PMC

IUSDEC JA AROUSALIN JA KONSOLIDOINNIN MODULOINTI

Muut yhdisteet, amiinien lisäksi, voivat muokata muistin säilymistä bifaasisen ei-lineaarisen annos-vaikutus-suhteen mukaisesti, luultavasti vaikuttaen kiihottumisen emotionaalisiin tasoihin vuorovaikutuksessa plasman adrenaliini-aivojen noradrenaliinijärjestelmään. Esimerkiksi amiinien ja endorfiinien tai glukoositasojen välisestä läheisestä suhteesta on toistuvasti raportoitu (Gold ja Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Ei ole yllättävää, että näiden yhdisteiden tasojen ja kiihottumisen välillä on ehdotettu olevan yhteys. On varsin mielenkiintoista, että suurilla adrenaliiniannoksilla muistin säilymiseen kohdistuvan vaikutuksen kääntyminen päinvastaiseksi johtui siitä, että adrenaliini aiheutti β-endorfiinien vapautumisen näillä annoksilla (Introini-Collison ja McGaugh 1987). Endorfiinit, joita annettiin systemaattisesti rotalle, aiheuttivat passiivisen välttämisen säilyttämisen häiriöitä ja helpottivat aktiivisen välttämisen sammumista IUSDEC:n jälkeen (Gaffori ja De Wied 1982). Melko selvä todiste siitä, että suurten adrenaliiniannosten aiheuttama muistihäiriö johtuu opioidipeptidien vapautumisesta, oli osoitus siitä, että naloksoni esti tämän vaikutuksen (Introini-Collison ja McGaugh 1987). Toisaalta opioidiantagonistien systeeminen antaminen itsessään aiheutti muistin paranemista joko hiiren passiivisessa välttämiskokeessa (Introini-Collison ja McGaugh 1987) tai apinan tunnistamismuistissa (Aigner ja Mishkin 1988). Prokognitiivinen vaikutus seurasi IUSDEC.

On esitetty, että adrenaliinin vaikutukset muistiin saattaisivat välittyä ainakin osittain glukoosin vapautumisen kautta (Gold, 1988). Harjoittelun jälkeiset systeemiset glukoosi-injektiot tuottavat epälineaarisia, annosriippuvaisia vaikutuksia estävän välttämisen säilyttämiseen, jotka ovat samankaltaisia kuin adrenaliinin antamisen jälkeen raportoidut vaikutukset (Gold, 1986). Lisäksi pian harjoittelun jälkeen mitatut plasman glukoosipitoisuudet vaihtelevat harjoittelussa käytetyn jalkatärähdyksen voimakkuuden mukaan. Mielenkiintoista on, että systeeminen, harjoittelun jälkeinen glukoosin anto paransi hiiren totutteluvasteen säilyttämissuoritusta avoimessa kentässä, kun taas insuliinin anto vaikutti päinvastoin. Molempien yhdisteiden vaikutukset seurasivat IUSDEC:tä (Kopf ja Baratti 1999). Koska glukoosi pääsee helposti aivoihin, voi olla, että glukoosi vaikuttaa muistiin vaikuttamalla suoraan aivojen glukoreseptoreihin (Oomura ym. 1988). Lisäksi harjoittelun jälkeinen aivoverisuonensisäinen glukoosin anto tuottaa annosriippuvaisia vaikutuksia muistiinjäämiseen (Lee ym., 1988).

Muistiprosessien helpottumisesta on raportoitu, kun amfetamiinia annetaan pian harjoittelukokemuksen jälkeen. Useiden muiden adrenergisten aineiden tavoin systeeminen amfetamiinin anto vaikuttaa IUSDEC-vaikutuksella muistiprosesseihin. Varhaisissa tutkimuksissa raportoitiin muistin helpottumisesta harjoittelun jälkeisen amfetamiinin annostelun jälkeen pienillä annoksilla: suuremmat annokset osoittautuivat tehottomiksi ruokahalua herättävän erotteluvasteen muuttamisessa (Krivanek ja McGaugh 1969). Vastaavasti suuret amfetamiiniannokset johtivat muistin häiriintymiseen yhden kokeen estävässä välttämisparadigmassa (Weissman, 1967). Amfetamiini vaikuttaa perifeeristen katekoliamiinimekanismien kautta: amfetamiinin keskitetty anto ei vaikuttanut muistiinjäämiseen (Martinez et al., 1980).

On hyvin tiedossa, että emotionaalinen kiihottuminen aktivoi myös hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiskuori-akselin, mikä nostaa plasman kortikosteronitasoja. Runsaasti näyttöä siitä, että glukokortikoidit vaikuttavat pitkäkestoisen muistin vakiinnuttamiseen (De Kloet ym., 1999; Roozendaal 2000). On osoitettu, että niiden vaikutukset muistiin noudattavat käänteisen U:n muotoista suhdetta. Akuutti kortikosteronin anto vaikuttaa adrenalektomian aiheuttamaan spatiaalisen muistin vajeeseen aikuisilla rotilla kaksivaiheisesti (McCormick ym., 1997). Pienten glukokortikoidiannosten akuutti anto harjoittelun jälkeen tehostaa muistin vakiinnuttamista tavalla, joka on hyvin samankaltainen kuin adrenaliinin vaikutus avaruudelliseen muistiin (Sandi ym., 1997) ja pelon ehdollistamiseen (Pugh ym., 1997; Cordero ja Sandi 1998). Toisaalta näyttää siltä, että adrenergiset ja glukokortikoidihormonijärjestelmät ovat vuorovaikutuksessa ja vaikuttavat muistin konsolidointiin. Itse asiassa kortikosteronin stressivasteen estäminen kortikosteronisynteesin estäjällä, metyraponilla, estää estävän välttämisen säilyttämisen tehostumisen, joka aiheutuu harjoittelun jälkeisistä adrenaliini-injektioista tai altistumisesta psykologiselle stressille (Roozendaal ym. 1996; Liu ym. 1999).

Ihmisillä glukokortikoidien pitoisuuksien ja kognitiivisten toimintojen välille raportoidun IUSDEC-suhteen selitettiin johtuvan lisääntyneestä arousalista. Nuorilla ihmisillä mitattiin kortikosteronin oraalisen annon vaikutuksen vuorokausivaihteluita vapaan muistamisen testissä (Fehm-Wolfsdorf ym., 1993). Kortikosteronin antaminen tukahdutti lisääntyneen kognitiivisen suorituskyvyn aamulla, jolloin endogeeniset kortikosteronipitoisuudet ovat suurimmillaan, kun taas sillä ei ollut vaikutusta kognitiiviseen suorituskykyyn, kun se annettiin yöllä, jolloin kortikosteronipitoisuus on pienimmillään. Todennäköisesti korkeat endogeeniset kortikosteronipitoisuudet aamulla vastasivat kortikosteronipitoisuuksien ja kognitiivisen suorituskyvyn välisen käänteisen U:n muotoisen funktion huippua, ja kortikosteronin antaminen tuolloin siirsi suorituskykyä kohti laskua. Sitä vastoin kortikosteronin antaminen illalla (matalilla endogeenisilla kortikosteronitasoilla) ei ehkä riittänyt lisäämään kognitiivista suorituskykyä kohti käänteisen U-muotoisen funktion huippua, joka vaikutti kiihottumisen ja valikoivan tarkkaavaisuuden prosesseihin. Kortikosteroidien ja muistin välinen käänteisen U:n muotoinen suhde johti kysymykseen siitä, liittyykö tähän prosessiin vastakkaisia tai synergisiä prosesseja, joita voisivat välittää aivoissa raportoidut kahdenlaiset lisämunuaiskuoren steroidireseptorit: mineraalikortikoidireseptorit (tyyppi I) ja glukokortikoidireseptorit (tyyppi II). Kun mitattiin joko tyypin I tai tyypin II reseptoriantagonisteja saaneiden rottien suorituskykyä Y-sulakkeessa, vain tyypin II antagonistilla käsitellyssä ryhmässä havaittiin heikentynyt spatiaalisen muistin suorituskyky (Conrad ym., 1996). Peräkkäin kirjoittajat osoittivat, että jos IUSDEC selittää muistisuorituskyvystä saadut tulokset eri kortikosteroniannoksilla, se voi liittyä vain tyypin II reseptorin aktivoitumiseen (Conrad et al., 1999).

Raportti, jonka mukaan glukokortikoidien vaikutukset muistin konsolidoinnin tehostumiseen riippuvat annetun stimulaation emotionaalisesti herättävästä sisällöstä (Sandi, 1998; Buchanan ja Lovallo 2001), on johdonmukainen laajojen todisteiden kanssa, jotka viittaavat siihen, että noradrenerginen aktivaatio amygdalassa osallistuu glukokortikoidien muistin konsolidointiin kohdistuvien vaikutusten välittämiseen (De Quervain ym., 1998; Roozendaal 2000, 2002). Spesifisen tyypin II agonistin RU28362 infuusio basolateraaliseen amygdalaan välittömästi harjoittelun jälkeen parantaa muistin säilyttämistä, kun taas tyypin II antagonistin RU38486 infuusio heikentää muistin säilyttämistä (Roozendaal ja McGaugh 1997). Tämän ytimen selektiiviset leesiot estävät harjoittelun jälkeisten systeemisten deksametasoni-injektioiden aiheuttaman pidätyskyvyn paranemisen (Roozendaal ja McGaugh 1996). Näin ollen glukokortikoidien vaikutukset muistin konsolidointiin riippuvat basolateraalisen amygdalan toiminnasta. Lisäksi yksinäistiehyen ytimen ja locus coeruleuksen noradrenergiset soluryhmät ilmentävät suuria tiheyksiä tyypin II reseptoreita (Harfstrand ym. 1987). Näiden reseptorien aktivoituminen harjoittelun jälkeen yksinäisen radan ytimen noradrenergisissä soluryhmissä saa aikaan muistin parantumisen (Roozendaal ym., 1999). Kuten edellä muistutettiin, tämä ydin projisoituu suoraan amygdalaan, ja β-adrenoreseptoriantagonistin infuusio basolateraaliseen ytimeen estää tämän glukokortikoidin aiheuttaman muistin parantumisen (Roozendaal ym., 1999).

Eivät kaikki muistiin vaikuttavat aineet, jotka vaikuttavat oletettavasti kiihtymystasoon, toimi perifeeristen adrenergisten mekanismien kautta. Harjoittelun jälkeiset ihonalaiset ACTH-injektiot vaikuttavat myöhempään välttämisen säilyttämissuoritukseen. Vaikutukset muistiin ovat annosriippuvaisia; välittömästi harjoittelun jälkeen keskisuurten ACTH-annosten systeemiset annokset parantavat ja suuremmat annokset heikentävät muistin säilymistä passiivisen välttämisen paradigmassa rotalla (Gold ja van Buskirk 1976). On osoitettu, että ACTH:n vuorovaikutus harjoitteluun liittyvän stressin tason kanssa on melko samanlainen kuin amiinien vuorovaikutus: ACTH:n yksittäinen kokeen jälkeinen anto parantaa muistin säilymistä heikolla jalkatärähdyksellä suoritetun harjoittelun jälkeen ja heikentää voimakkaalla jalkatärähdyksellä suoritetun harjoittelun säilymistä (Gold ja Zornetzer 1983). Mutta toisaalta systeemiset ACTH-injektiot eivät tuota luotettavia muutoksia epinefriini- ja noradrenaliinipitoisuuksissa plasmassa. ACTH ei siis käynnistä adrenomedullaarista tai sympaattista toimintaa, joka normaalisti seuraisi jalkatärähdystä, ja tämän hormonin on siksi vaikutettava muiden (todennäköisesti keskushermoston) mekanismien kautta (McCarty ja Gold 1981). ACTH:n aivokammioperäinen anto joko harjoittelun jälkeen tai 1 h ennen pidätyskokeita paransi tai häiritsi passiivista välttämisvastausta rotalla annos-ärsytystasojen mukaan (Sahgal et al., 1983).

Vasopressiinin vaikutuksista oppimiseen ja muistiin puhuttiin vastaavasti emotionaalisen ärsytystason modulaatiosta johtuvina (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). Itse asiassa alun perin raportoidut tulokset, jotka osoittivat, että harjoittelun jälkeinen vasopressiinin anto helpotti muistiprosesseja annosriippuvaisesti, esitettiin todisteena siitä, että vasopressiini parantaisi erityisellä tavalla mnemonista kapasiteettia (De Wied ym., 1976). Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että tämä vaikutus johtui oletettavasti kiihottumismuutoksista. Sahgal ym. (1983) havaitsivat, että vasopressiinin antaminen aivokammiossa kokeen jälkeen paransi joidenkin rottien suoritusta passiivisessa välttämistehtävässä, mutta heikensi toisten rottien suoritusta, ja väittivät, että eksogeeninen vasopressiini voi lisätä rottien kiihtymystilaa. Näin ollen amiinipitoisuuksien ja sokin voimakkuuden välinen suhde viittaa siihen, että jos eläimen kiihtymystila on matala ennen vasopressiinihoitoa, kiihtymyksen lisääntyminen helpottaa suoritusta. Jos eläin on kuitenkin optimaalisessa tai korkeassa kiihtymystilassa, kiihtymyksen lisäys heikentää suorituskykyä. On ehdotettu, että vasopressiini voi osallistua korkean kiihottumistilan valintaan tai kiihottumisen säätelyyn noradrenergisen selkärangan avulla (Sahgal 1984). Oksitosiinilla, joka on toinen hypotalamo-neurohypofyysijärjestelmän neurosekretorinen tuote, näyttää olevan vasopressiinille vastakkaisia vaikutuksia. Oksitosiini heikentää passiivisen välttämisen suorituskykyä kokeilun jälkeisen systeemisen annostelun jälkeen, ja tämä vaikutus on annosriippuvainen kaksivaiheisella tavalla (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Kuten johdannossa todettiin, useissa artikkeleissa ei ole käsitelty tai esitetty IUSDEC:n ja emotionaalisen kiihtyvyystilan välistä suhdetta koskevaa hypoteesia. Esimerkiksi havaittiin, että D-sykloseriinin (NMDA-agonisti) antaminen parantaa tunnistamismuistia apinoilla systeemisen, testiä edeltävän annostelun jälkeen (Matsuoka ja Aigner 1996) ja että γ-L-glutamyyli-L-aspartaatti ja D-2-amino-5-fosfonovaleraatti (molemmat NMDA-antagonistit) harjoittelun jälkeisen intraserebroventrikulaarisen annostelun jälkeen häiritsevät aktiivisen välttämisvasteen säilyttämistä hiirellä (Mathis et al., 1991). Harjoittelun jälkeinen 2-deoksi-D-galaktoosin (glykoproteiinien fukosylaatiota antagonisoiva yhdiste) intraserebroventrikulaarinen anto häiritsee passiivisen välttämisvasteen säilymistä rotalla (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). Nootrooppisen minapriinin antaminen systeemisesti ennen harjoittelua lisää aktiivista välttämisreaktiota rotalla (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). Neuropeptidi PACAP-38:n intraserebroventrikulaarinen anto tehostaa passiivista välttämisreaktiota rotalla (Sacchetti ym., 2001). Sama yhdiste saa aikaan samanlaisen annos-vastesuhteen vaikutuksen rotan hippokampuksen in vitro-viipalevalmisteen herätettävyyteen (Roberto et al., 2001). Harjoittelun jälkeinen nifedipiinin (dihydropyridiinien luokkaan kuuluva Ca ++ -kanavan salpaaja) antaminen intrahippokampuksen sisällä parantaa estävän askel-askeleen välttämisen säilyttämistä rotalla (Lee ja Lin 1991; Quevedo et al., 1998). Kaikissa näissä tapauksissa kirjoittajat kuvasivat IUSDEC:n, mutta eivät käsitelleet sen mahdollisia mekanismeja. Joissakin tapauksissa tämä havainto selitettiin yksinkertaisesti ehdottamalla alaregulaatiota tai toleranssia. Kolinesteraasin estäjien tapauksessa esitettiin hypoteesi, jonka mukaan presynaptisten autoreseptorien aktivoitumisella voi olla merkitystä näiden yhdisteiden aktiivisuuden vähentämisessä (Braida et al., 1998). Varhaisessa tutkimuksessa raportoitiin, että fysostigmiinin systeeminen harjoittelun jälkeinen anto vaikuttaa muistin käsittelyyn ruokahalua herättävässä sokkelon oppimistehtävässä rotilla, jälleen IUSDEC-suuntauksen mukaisesti (Stratton ja Petrinovich 1963). Vastaavasti uudempien asetyylikoliiniesteraasin estäjien (MF201, MF268) havaittiin antagonisoivan skopolamiinin aiheuttamaa avaruudellisten muistitehtävien muistinmenetystä rotilla pienillä mutta ei suurilla annoksilla (ennen kokeilua tapahtuva oraalinen anto) (Braida et al., 1996, 1998), kuten todettiin tapahtuvan muidenkin kolinergisten agonistien ja kolinesteraasin estäjien kohdalla, jotka parantavat suorituskykyä pienillä annoksilla mutta ovat tehottomia suuremmilla annoksilla (Flood ym., 1981; Wanibuchi ym., 1994; Waite ja Thal 1995).