PMC

Morfologinen erotusdiagnostiikka

Sekä diffuusissa että nodulaarisessa diabeettisessa glomeruloskleroosissa kliinis-patologinen korrelaatio diabeteksen anamneesin kanssa on olennaista tarkan diagnoosin kannalta. Diffuusin diabeettisen glomeruloskleroosin erotusdiagnostiikka on laaja, ja siihen kuuluu immuunikompleksinen glomerulonefriitti, kuten IgA-nefropatia/Henoch-Schönleinin purppura, lupusglomerulonefriitti, membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti (MPGN) ja membranoottinen glomerulonefriitti (taulukko 11)). Useimmat näistä tiloista voidaan helposti erottaa diabeettisesta nefropatiasta valomikroskopian ja ultrastruktuurisen arvioinnin avulla. Valomikroskooppisella tasolla arteriolaarinen hyalinoosi on yleensä lievempi kuin diabeettisessa nefropatiassa, ja se vaikuttaa afferentteihin arteriooleihin efferenttejä arteriooleja säästäen.

Diabeettisen nodulaarisen glomeruloskleroosin erotusdiagnostiikkaan kuuluvat erilaiset tilat, kuten krooninen idiopaattinen ja sekundaarinen MPGN tyypin I ja II, amyloidoosi, monoklonaalinen immunoglobuliinin laskeumatauti, fibrillaariset ja immunotaktoidiset glomerulopatiat, fibronektiiniglomerulonefriitti, sekamuotoinen kryoglobulinemia, idiopaattinen nodulaarinen glomeruloskleroosi, hypertensiivinen nefropatia ja Takayasun arteriitti (taulukko 22).). Nämä yhteisöt voidaan yleensä helposti erottaa diabeettisesta nodulaarisesta glomeruloskleroosista. Vaikeat tapaukset edellyttävät huolellista histopatologista tutkimusta ja immunofluoresenssin ja elektronimikroskopian diagnostisten välineiden käyttöä sekä hyvää kliinistä korrelaatiota.

Krooniselle idiopaattiselle tai sekundaariselle tyypin I MPGN:lle on ominaista diffuusi ja globaali mesangiaalinen laajeneminen, voimakas endokapillaarinen proliferaatio ja lobulaarinen korostuminen, johon liittyy GBM:n diffuusi paksuuntuminen, jossa on kaksoiskonturoituminen, joka tunnistetaan helposti PAS- ja metenamiinihopeavärjäyksillä18 (kuvio 5A5A).). Immunofluoresenssi osoittaa diffuusia granulaarista glomerulaarista kapillaarisilmukkaa ja mesangiaalista C3-värjäytymistä, IgG- ja IgM-värjäytymisen kanssa tai ilman sitä. Ultrarakenteellisesti mesangiaaliset ja subendoteeliset elektronitiheät kerrostumat ovat laajalle levinneet (kuva 5B5B).). Tyypin II MPGN:ssä (tiheän laskeuman tauti) valo- ja immunofluoresenssimikroskooppiset piirteet ovat samankaltaiset kuin tyypin I MPGN:ssä, mutta ultrarakenteellisesti taudille on ominaista laajojen, kalvonsisäisten, usein epäjatkuvien elektronitiheiden laskeumien esiintyminen.19

Renaalinen amyloidoosi liittyy tavallisesti systeemiseen amyloidoosiin, ja sille on ominaista, että mesangiumissa, GBM:ssä, tubulointerstiumissa ja verisuonissa kerrostuu Kongonpunainen-positiivista, akellulaarista, eosinofiilistä, valkuaisaineista ainetta, joka polaroidun valon alla osoittaa tyypillistä omenanvihreää kaksoiskirjavuutta (kuva 6A,B6A,B)). Siihen kerrostuu β-juosteisia amyloidifibrillejä, jotka ovat tavallisesti amyloidin kevyen ketjun (AL) tai amyloidiin liittyvän amyloidin (AA) tyyppisiä. Munuaisten amyloidoosin morfologisessa ulkonäössä on monenlaisia muutoksia. Se vaihtelee vähäisestä mesangiaalisesta laajenemisesta massiivisiin amyloidikerrostumiin, joihin liittyy ei-proliferatiivinen, ei-tulehduksellinen nodulaarinen glomeruloskleroosi. PAS-värjäyksen laatu on tyypillisesti vaaleampi kuin mesangiaalinen matriisi diabeettisessa glomeruloskleroosissa. Amyloidin kevytketjujen immunofluoresenssissa näkyy tyypillisesti joko κ- tai λ-kevytketjun värjäytyminen ja immunoglobuliinin raskaiden ketjujen värjäytymisen puuttuminen. Elektronimikroskopiassa nähdään satunnaisesti suuntautuneiden, haarautumattomien amyloidifibrillien tyypilliset aggregaatit, joiden halkaisija on 8-12 nm (kuva 6C6C).). Glomeruluksen amyloidikerrostumia sisältävien glomeruluksen osien yläpuolella on yleisesti jalkalisäkkeen poistumaa.20

Renaaliselle ei-amyloidoottiselle monoklonaalisen immunoglobuliinin kerrostumataudille (MIDD) on ominaista vasta-aineiden kevyt- tai raskasketjuiset kerrostumat GBM:ssä, munuaisten TBM:ssä ja verisuonissa. MIDD käsittää kolme toisiinsa liittyvää alatyyppiä, jotka riippuvat laskeutuneista immunoglobuliinikomponenteista: kevytketjuisen laskeuman tauti, raskaanketjuisen laskeuman tauti ja sekamuotoinen kevytketjuisen ja raskaanketjuisen laskeuman tauti.21 MIDD:hen liittyy tavallisesti, mutta ei aina, plasmasolujen toimintahäiriöitä. Valomikroskopiassa kaikilla alatyypeillä on samanlaiset histologiset piirteet. Yleisin histologinen löydös on nodulaarinen glomeruloskleroosi, jota ei voida erottaa klassisesta diabeettisesta nodulaarisesta glomeruloskleroosista21,22,23 (kuva 7A7A).). Joistakin hienovaraisista valomikroskooppisista piirteistä, kuten skleroottisten kyhmyjen säännöllisestä jakautumisesta tietyssä glomeruluksessa, PAS-värjäyksen positiivisuudesta ja metenamiinihopeavärjäyksen negatiivisuudesta skleroottisissa kyhmyissä (taulukko 33),) voi olla jonkin verran apua MIDD:n erottamisessa diabeettisesta glomeruloskleroosista valomikroskoopilla. Lisäksi TBM on paksuuntunut, ja siihen on kerrostunut tyypillistä nauhamaista taittuvaa, eosinofiilistä PAS-positiivista materiaalia.22 Immunofluoresenssi on välttämätöntä MIDD:n lopullisen diagnoosin tekemiseksi; MIDD:n alatyypistä riippuen GBM:ssä ja TBM:ssä on diffuusi, lineaarinen värjäytyminen monoklonaalisilla immunoglobuliinin kevyillä tai raskailla (tai sekaketjuisilla) ketjuilla (kuvio 7B7B)). Useimmissa kevyen ketjun laskeumataudin tapauksissa laskeumat koostuvat κ-kevyestä ketjusta (κ:λ-suhde 9:1),20 ja raskaan ketjun laskeumataudin tapauksissa IgG:n γ-raskas ketju on vallitseva.24,25,25 MIDD:n ultrastruktuuritutkimuksessa nähdään jatkuva kaistale elektronitiheitä granulaarisia jauhemaisia kerrostumia GBM:n sisäpuolella (kuva 7C7C),), mesangiaalisissa kyhmyissä ja erityisesti kevyen ketjun kerrostumataudissa TBM:n ulkopinnalla. GBM:ssä esiintyy yleensä vaihtelevassa määrin epäsäännöllistä paksuuntumista ja rypistymistä sekä jalkaterän ulokkeiden tyhjenemistä.

Kryoglobuliineilla tarkoitetaan kiertäviä immunoglobuliineja, jotka saostuvat, kun seerumia inkuboidaan <37 °C:n lämpötilassa, ja jotka liukenevat uudelleen lämmetessään. Kryoglobulinemia luokitellaan kolmeen tyyppiin. Tyypin I kryoglobulinemialle on ominaista puhtaan monoklonaalisen immunoglobuliinin, tyypillisesti joko IgM:n tai harvemmin IgG:n, esiintyminen, ja se liittyy tavallisesti multippeliin myeloomaan, Waldenströmin tautiin ja muihin lymfoproliferatiivisiin sairauksiin. Sekamuotoiselle kryoglobulinemialle (tyyppi II ja tyyppi III) on ominaista useamman kuin yhden immunoglobuliiniluokan esiintyminen. Tyypin II kryoglobulinemia on yleisin tyyppi, ja sille on ominaista sellaisten immuunikompleksien esiintyminen, jotka sisältävät monoklonaalisen IgM:n komplekseja, joilla on reumatekijäaktiivisuutta, ja polyklonaalista IgG:tä. Tyypin III kryoglobulinemialle on ominaista useamman kuin yhden polyklonaalisen immunoglobuliinin (yleensä polyklonaalisen IgM:n, jolla on reumatekijän aktiivisuutta, ja polyklonaalisen IgG:n) muodostamien immuunikompleksien esiintyminen.26 Sekä tyypin II että tyypin III kryoglobulinemiaan liittyy erilaisia kliinisiä sairauksia, pääasiassa hepatiitti C -virusinfektiota, ja autoimmuunisairauksia. Kryoglobulinaemista glomerulonefriittiä esiintyy 25-35 %:lla potilaista, joilla on kryoglobulinemia.20,27 Munuaisvaurion yleisin histologinen kuvio on membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti, johon liittyy kroonisissa tapauksissa lobulaarinen korostuma ja nodulaarinen glomeruloskleroosi.28 Intrakapillaarinen proliferaatio, näkyvät intrakapillaariset monosyyttiset tulehdussolujen infiltraatit, homogeeniset PAS-positiiviset kryoglobuliinikerrostumat ja GBM:n kaksoiskonturoituminen (raitiovaunuradan ulkonäkö) ovat hyödyllisiä morfologisia piirteitä, joiden avulla voidaan erottaa kryoglobulinaeminen glomerulonefriitti diabeettisesta nodulaarisesta glomeruloskleroosista. Immunofluoresenssimikroskopia osoittaa IgM- ja IgG-immunoglobuliinien sekä C3:n esiintymisen kryoglobuliinikerrostumien sisällä. Elektronimikroskooppi osoittaa mesangiaalisten ja subendoteelisten kerrostumien sekä kapillaariluminaalisten kryoglobuliinitrombien ja näkyvien leukosyyttisten infiltraattien esiintymisen.

Fibrillaarinen glomerulonefriitti ja immunotaktoidinen glomerulonefriitti ovat kaksi läheisesti toisiinsa liittyvää entiteettiä, joille on ominaista Kongon punaisen negatiiviset fibrillääriset kerrostumat. Molemmilla taudeilla on erilaisia morfologisia kuvioita, ja ne voivat esiintyä diffuusina proliferatiivisena tai membranoproliferatiivisena glomerulonefriittinä ja merkitsevänä mesangiaalisena laajenemisena, jossa on lobulaarinen korostuma ja nodulaarinen glomeruloskleroosi, joka muistuttaa nodulaarista diabeettista nefropatiaa (kuva 8A8A).). Immunofluoresenssi ja elektronimikroskopia ovat tärkeitä tarkan diagnoosin tekemiseksi ja näiden kokonaisuuksien erottamiseksi muista nodulaarisen skleroosin syistä. Fibrillaariselle glomerulonefriitille on ultrastruktuurisesti ominaista, että mesangioissa ja GBM:ssä kerrostuu satunnaisesti suuntautuneita, haarautumattomia fibrillaarisia kerrostumia, joiden halkaisija on 16-24 nm. Immunofluoresenssimikroskopiassa näiden kerrostumien havaitaan koostuvan pääasiassa polyklonaalisesta IgG:stä, jossa on γ-1- ja γ-4-isotyyppirajoitus, ja C3:sta.29 Immunotaktoidisessa glomerulonefriitissä fibrillääriset kerrostumat voivat olla intramembranoottisia, subepiteliaalisia, subendoteeliaalisia ja mesangiumissa, ne sisältävät suurempia mikrotubulaarisia rakenteita, joissa on onttoja keskuksia ja joiden mitat ovat tyypillisesti 20-50 nm,29,30 ja jotka ovat järjestäytyneet järjestäytyneisiin yhdensuuntaisiin matriiseihin (kuva 8B8B).). Immunofluoresenssiarviointi osoittaa, että mesangiumissa ja glomerulaaristen kapillaarisilmukoiden varrella on vallitsevana monoklonaalisen IgG:n laskeuma, jossa on κ- tai λ-kevytketjun rajoitus.31 Fibronektiiniglomerulopatia on harvinainen autosomaalinen dominantti sairaus, jolle on ominaista fibronektiinin massiivisesta laskeumasta johtuva huomattava mesangiaalinen laajeneminen ja glomerulaaristen tuppien huomattava hyposellulaarinen lobulaarinen kärjistyminen (kuvio 9A9A..). Glomerulaariset kyhmyt ovat PAS-positiivisia, mutta hopea- ja kongopunavärjäykset ovat negatiivisia (kuva 9B9B).). Ultrarakenteellisesti fibronektiiniglomerulopatialle ovat ominaisia suuret mesangiaaliset ja subendoteeliaaliset elektronitiheät kerrostumat (kuva 9C9C.);); kerrostumat ovat granulaarisia, joissa on tai ei ole fibrillaarisia alarakenteita. Glomerulaarinen fibronektiinin immunoperoksidaasi-ekspressio on olennaista diagnoosin kannalta (kuva 9D9D).32,33

Idiopaattinen nodulaarinen glomeruloskleroosi (ING) on epätavallinen erillinen kliinispatologinen kokonaisuus, jonka valomikroskooppiset ja ultrastruktuuriset piirteet ovat samankaltaisia kuin nodulaarisessa diabeettisessa glomeruloskleroosissa, mutta jossa ei ole viitteitä epänormaalista glukoosimetaboliasta.34,35 Se liittyy vahvasti tupakointiin ja pitkään jatkuneeseen verenpainetautiin.36 Valomikroskopiassa ING:lle on ominaista glomerulomegalia, nodulaarinen mesangiaalinen glomeruloskleroosi (kuva 1010),), hyaliininen afferentti ja efferentti arterioskleroosi, valtimonkovettumatauti sekä vaihtelevan asteinen interstitiaalinen fibroosi ja tubulaarinen atrofia. Myös kapselipisaroita, joiden aiemmin luultiin olevan diabeettiselle nefropatialle ominaisia, voi esiintyä. Immunofluoresenssi osoittaa GBM:n ja TBM:n lineaarista IgG:n ja albumiinin värjäytymistä ja immuunikerrostumien puuttumista. Ultrastruktuurisesti mesangiaalimatriksin laajeneminen, GBM:n diffuusi paksuuntuminen ja viskeraalisen epiteelin jalkalisäkkeen häviäminen. Elektronitiheitä tai fibrillaarisia kerrostumia ei ole. Endoteeliantigeenien immunoperoksidaasi osoittaa ING:ssä erilaista mesangiaalista vaskularisaatiokuviota, jota ei esiinny diabeettisessa nefropatiassa. Diabetes mellituksen puuttuminen yksityiskohtaisen kliinisen anamneesin ja tutkimusten jälkeen sekä muiden nodulaarisen glomeruloskleroosin syiden poissulkeminen ovat edellytyksenä ING:n diagnosoinnille, sillä morfologiset löydökset ovat identtiset diabeettisessa nefropatiassa havaittavien löydösten kanssa.