Pembrolitsumabi

Pembrolitsumabin keksivät tutkijat Gregory Carven, Hans van Eenennaam ja John Dulos Organonissa, minkä jälkeen he työskentelivät Medical Research Council Technologyn (josta tuli LifeArc) kanssa vuodesta 2006 alkaen humanisoidakseen vasta-aineen; Schering-Plough osti Organonin vuonna 2007, ja Merck & Co. osti Schering-Ploughin kaksi vuotta myöhemmin. Carven, van Eenennaam ja Dulos tunnustettiin Intellectual Property Owners Education Foundationin vuoden keksijöiksi vuonna 2016.

Pembrolitsumabin kehitysohjelmaa pidettiin Organonissa korkeana prioriteettina, mutta Scheringissä ja myöhemmin Merckissä alhaisena. Vuoden 2010 alussa Merck lopetti kehitystyön ja alkoi valmistella sen uloslisensointia. Myöhemmin vuonna 2010 Bristol Myers Squibb -yhtiön tutkijat julkaisivat The New England Journal of Medicine -lehdessä artikkelin, jossa osoitettiin, että heidän tarkistuspisteen estäjänsä ipilimumabi (Yervoy) oli osoittautunut erittäin lupaavaksi metastaattisen melanooman hoidossa ja että toinen Bristol-Myers Squibb -yhtiön tarkistuspisteen estäjä nivolumabi (Opdivo) oli myös lupaava. Merckillä ei tuolloin ollut juurikaan sitoutumista tai asiantuntemusta onkologian tai immunoterapian alalla, mutta se ymmärsi tilaisuuden ja reagoi voimakkaasti, aktivoi ohjelman uudelleen ja jätti IND-hakemuksen vuoden 2010 loppuun mennessä. Esimerkkinä mainittakoon, että Martin Huber oli yksi harvoista Merckin johtavassa asemassa olevista henkilöistä, joilla oli vahvaa kokemusta keuhkosyöpälääkkeiden kehittämisestä, mutta hänet oli ylennetty ylempään johtoon eikä hän enää osallistunut tuotekehitykseen. Hän luopui tehtävästään johtaakseen keuhkosyöpään tarkoitetun pembrolitsumabin kliinistä kehittämistä.

Yhtiön tiedemiehet kannattivat liitännäisdiagnostiikan kehittämistä ja lääkkeen testauksen rajoittamista vain sellaisiin potilaisiin, joiden biomarkkerit osoittivat, että he todennäköisesti vastaisivat lääkkeeseen, ja saivat siihen johdon suostumuksen. Jotkut, mukaan lukien osakkeenomistajat ja analyytikot, kritisoivat tätä päätöstä, koska se rajoitti lääkkeen potentiaalisten markkinoiden kokoa, kun taas toiset väittivät, että se lisäsi mahdollisuuksia todistaa lääkkeen toimivuus ja nopeuttaisi kliinisiä tutkimuksia. (Tutkimuksiin tarvittaisiin vähemmän potilaita, koska on todennäköistä, että vaikutukset olisivat suurempia). Nopea eteneminen ja epäonnistumisen riskin pienentäminen olivat välttämättömiä, jotta voitaisiin saavuttaa Bristol-Myers Squibb, jolla oli noin viiden vuoden etumatka Merckiin. Vaiheen I tutkimus alkoi alkuvuodesta 2011, ja melanoomatutkimusta johtava Eric Rubin vaati ja onnistui saamaan aikaan tutkimuksen laajentamisen, kunnes siihen osallistui noin 1 300 ihmistä. Kyseessä oli suurin onkologian alalla koskaan tehty vaiheen I tutkimus, ja potilaat jakautuivat karkeasti melanooman ja keuhkosyövän kesken.

Vuonna 2013 Merck haki kaikessa hiljaisuudessa lääkkeelle läpimurtoterapiamerkintää ja sai sen. Tämä sääntelyväylä oli tuolloin uusi eikä sitä tunnettu hyvin. Yksi sen eduista on se, että Yhdysvaltain FDA pitää useammin kokouksia lääkkeiden kehittäjien kanssa, mikä vähentää kehittäjien riskiä tehdä virheitä tai väärinkäsityksiä, jotka syntyvät sääntelyviranomaisten odotusten ja kehittäjien haluamien toimien välille. Tämä oli Merckin ensimmäinen nimityksen käyttö, ja sääntelyriskin pienentyminen oli yksi syy siihen, että johto oli valmis panostamaan yrityksen resursseja kehitystyöhön.

Vuonna 2013 Yhdysvaltojen hyväksymä nimi (United States Adopted Name, USAN) muutettiin lambrolitsumabista pembrolitsumabiksi. Samana vuonna kliinisten tutkimusten tulokset pitkälle edenneessä melanoomassa julkaistiin The New England Journal of Medicine -lehdessä. Tämä oli osa laajaa vaiheen I tutkimusta NCT01295827.

4. syyskuuta 2014 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi pembrolitsumabin nopean kehityksen ohjelman (Fast Track Development Program) mukaisesti. Se on hyväksytty käytettäväksi ipilimumabihoidon jälkeen tai ipilimumabi- ja BRAF-inhibiittorihoidon jälkeen pitkälle edenneissä melanoomapotilailla, joilla on BRAF-mutaatio.

Vuonna 2015 ainoat markkinoilla olevat PD-1/PD-L1:een kohdistuvat lääkkeet olivat pembrolitsumabi ja nivolumabi, ja lääkeryhmän kliinisestä kehityksestä uutisoitiin The New York Times -lehdessä.

Huhtikuussa 2016 Merck haki hyväksyntää lääkkeen markkinoille saattamiselle Japanissa ja allekirjoitti sopimuksen Taiho Pharmaceuticalin kanssa lääkkeen yhteisestä myynninedistämisestä siellä.

Heinäkuussa 2015 pembrolitsumabi sai myyntiluvan Euroopassa.

2. lokakuuta 2015 Yhdysvaltain FDA hyväksyi pembrolitsumabin metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon potilailla, joiden kasvain ilmentää PD-L1:tä ja joiden hoito muilla kemoterapia-aineilla ei ole onnistunut.

Heinäkuussa 2016 Yhdysvaltain FDA hyväksyi ensisijaiseen käsittelyyn hakemuksen, joka koskee platinapohjaisen kemoterapian jälkeen uusiutunutta tai metastaattista pään ja kaulan levyepiteelisolusyöpää (HNSCC). Viranomaiset myönsivät nopeutetun hyväksynnän pembrolitsumabille hoidoksi potilaille, joilla on platinapohjaisen solunsalpaajahoidon etenemisen jälkeen uusiutunut tai metastasoitunut (HNSCC) (”riippumatta PD-L1-värjäytymisestä”), perustuen vaiheen Ib KEYNOTE-012-tutkimuksen objektiiviseen vasteeseen (ORR) saman vuoden elokuussa. Täydellinen hyväksyntä riippui tammikuuhun 2017 asti kestäneen vaiheen III KEYNOTE-040-tutkimuksen (NCT02252042) tuloksista.

Toukokuussa 2017 pembrolitsumabi sai Yhdysvaltain lääkevalvontaviranomaiselta FDA:lta nopeutetun hyväksynnän käytettäväksi missä tahansa leikkauskelvottomassa tai metastasoituneessa kiinteässä kasvaimessa, jossa on DNA:n epäsopivuuskorjautuvuuspuutoksia tai jossa mikrosatelliitti-instabiilisuus on korkealla tasolla (tai paksusuolisyövän tapauksessa kasvaimissa, jotka ovat edenneet solunsalpaajahoitoa seuranneessa hoidossa). Tämä hyväksyntä oli ensimmäinen tapaus, jossa FDA hyväksyi lääkkeen markkinoille saattamisen ainoastaan geneettisen mutaation esiintymisen perusteella ilman rajoituksia syövän sijainnin tai sen alkuperäkudoksen suhteen. Hyväksyntä perustui kliiniseen tutkimukseen, johon osallistui 149 potilasta, joilla oli korkeaa mikrosatelliitti-instabiliteettia tai mismatch repair -vajausta aiheuttava syöpä ja jotka olivat ilmoittautuneet yhteen viidestä yksihaaraisesta tutkimuksesta. Yhdeksänkymmenellä potilaalla oli paksu- ja peräsuolen syöpä, ja 59 potilaalla oli jokin 14 muusta syöpätyypistä. Kaikkien potilaiden objektiivinen vasteosuus oli 39,6 prosenttia. Vastausprosentit olivat samankaltaisia kaikissa syöpätyypeissä, mukaan lukien 36 % kolorektaalisyövässä ja 46 % muissa kasvaintyypeissä. Täydellisiä vasteita oli 11 ja loput osittaisia vasteita. Vasteet kestivät vähintään kuusi kuukautta 78 prosentilla vastanneista. Koska kliininen tutkimus oli melko pieni, Merckillä on velvollisuus tehdä markkinoille tulon jälkeisiä lisätutkimuksia sen varmistamiseksi, että tulokset ovat päteviä. Pembrolitsumabille myönnettiin harvinaislääkkeeksi luokittelu SCLC:tä varten lokakuussa 2017.

Kesäkuussa 2018 Yhdysvaltain FDA hyväksyi pembrolitsumabin käytettäväksi sekä pitkälle edenneessä kohdunkaulan syövässä PD-L1-positiivisilla potilailla että sellaisten aikuis- ja lapsipotilaiden hoidossa, joilla on refraktorinen primaarinen mediastinaalinen suurisoluinen B-solulymfooma (PMBCL) tai jotka ovat sairastaneet relapsia kahden tai useamman aikaisemman hoitolinjan jälkeen.

Elokuussa 2018 Yhdysvaltain FDA päivitti pembrolitsumabi-atetsolitsumabin reseptitiedot siten, että ne edellyttävät FDA:n hyväksymän diagnostisen vieritestin käyttöä PD-L1-tasojen määrittämiseksi kasvainkudoksessa potilailta, joilla on paikallisesti pitkälle edennyt tai metastasoitunut uroteelisyöpä ja jotka eivät ole kelpoisia sisplatiiniin. FDA hyväksyi 16. elokuuta 2018 Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay -testin (Dako North America, Inc.) liitännäisdiagnostiikkatutkimukseksi, jolla valitaan paikallisesti edennyttä tai metastaattista uroteelisyöpää sairastavat potilaat, jotka eivät kelpaa sisplatiinihoitoon pembrolitsumabilla. 22C3-testi määrittää PD-L1-ekspression käyttämällä yhdistettyä positiivista pistemäärää (Combined Positive Score, CPS), jolla arvioidaan PD-L1-värjäytymistä kasvain- ja immuunisoluissa. Elokuusta 2018 alkaen pembrolitsumabi on tarkoitettu sellaisten paikallisesti edennyttä tai etäpesäkkeistä uroteelikarsinoomaa sairastavien potilaiden hoitoon, jotka eivät kelpaa sisplatiinia sisältävään kemoterapiaan ja joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1:tä FDA:n hyväksymällä testillä määritettynä, tai potilaiden hoitoon, jotka eivät kelpaa mihinkään platinaa sisältävään kemoterapiaan PD-L1-statuksesta riippumatta.

Marraskuussa 2018 Yhdysvaltain FDA myönsi pembrolitsumabille nopeutetun hyväksynnän hepatosellulaarista karsinoomaa (HCC) sairastaville potilaille, joita on aiemmin hoidettu sorafenibilla.

Helmikuussa 2019 Yhdysvaltain FDA hyväksyi pembrolitsumabin sellaisten melanoomapotilaiden adjuvanttihoitoon, joilla on täydellisen resektion jälkeen imusolmukkeen (imusolmukkeiden) osallistuminen. FDA myönsi hakemukselle harvinaislääkkeeksi luokittelun.

Kesäkuussa 2019 Yhdysvaltain FDA myönsi pembrolitsumabille nopeutetun hyväksynnän metastaattista pienisoluista keuhkosyöpää (SCLC) sairastaville potilaille, joiden tauti on edennyt platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen ja joilla on vähintään yksi muu aiempi hoitolinja, ja FDA hyväksyi pembrolitsumabin ensilinjan hoitoon potilailla, joilla on etäpesäkkeinen tai leikkauskelvoton, toistuva, uusiutuva, pään ja kaulan levyepiteelisolusyöpä (HNSCC). Pembrolitsumabi hyväksyttiin käytettäväksi yhdessä platinan ja fluorourasiilin (FU) kanssa kaikille potilaille ja yksittäisenä aineena potilaille, joiden kasvain ilmentää PD-L1:tä (Combined Positive Score ≥1) FDA:n hyväksymällä testillä määritettynä. FDA laajensi myös PD-L1 IHC 22C3 pharmDx -kitin käyttötarkoitusta siten, että sitä voidaan käyttää diagnostisena apuvälineenä valittaessa HNSCC-potilaita pembrolitsumabihoitoon yksittäisenä aineena.

Heinäkuussa 2019 FDA hyväksyi pembrolitsumabin potilaille, joilla on toistuva, paikallisesti pitkälle edennyt tai metastaattinen ruokatorven levyepiteelisyöpä (ESCC), jonka kasvain ilmentää PD-L1:tä (Combined Positive Score ≥10) FDA:n hyväksymällä testillä määritettynä ja jonka tauti on edennyt yhden tai useamman aikaisemman systeemisen hoitolinjan jälkeen. FDA hyväksyi myös uuden käyttötarkoituksen PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kitille liitännäisdiagnostiikkana potilaiden valinnassa edellä mainittua käyttöaihetta varten.

Kesäkuussa 2020 Yhdysvaltain FDA hyväksyi pembrolitsumabin monoterapiana sellaisten aikuis- ja lapsipotilaiden hoitoon, joilla on FDA:n hyväksymällä testillä määritetty leikkauskelvoton tai metastasoitunut tuumorimutaatiotaakkaa sisältävä (tumor mutational burden-high) kiinteä kasvain (TMB-H) ja joiden tauti on edennyt aikaisemman hoidon jälkeen eikä heillä ole tyydyttäviä vaihtoehtoisia hoitomuotoja.