Norovirusrokotteen kehitys kiihtyy rotavirusta vastaan saavutetun menestyksen jälkeen

Noroviruksesta on tullut johtava lääketieteellisesti hoidetun akuutin gastroenteriitin aiheuttaja maissa, joissa on kansalliset rotavirusrokotusohjelmat, Yhdysvallat mukaan lukien, ja se on yleinen taudinpurkausten aiheuttaja maailmanlaajuisesti. Norovirusta vastaan ei ole vielä lisensoitua rokotetta, mutta asiantuntijoiden mukaan valmisteilla on lupaavia rokotekandidaatteja, ja tutkijat pyrkivät määrittelemään, mihin genotyyppeihin ja väestöryhmiin rokotteen tulisi kohdistua.

”Noroviruksen arvioidaan aiheuttavan joka viidennen gastroenteriittitapauksen. WHO:n viimeisin – ja oikeastaan ensimmäinen – arvio oli 685 miljoonaa tapausta vuosittain”, kertoi Infectious Disease Newsille Aron J. Hall, DVM, MSPH, CDC:n virustautien osaston norovirusepidemiologian ryhmän johtaja. ”Tämä taakka vaikuttaa suhteettomasti alle 5-vuotiaisiin lapsiin ja kehitysmaiden ihmisiin. Taloudelliset kustannukset ovat maailmanlaajuisesti 60 miljardia dollaria terveydenhuoltokustannusten ja menetetyn tuottavuuden vuoksi. Vaikutus sairastuvuuteen, kuolleisuuteen ja kustannuksiin on siis melkoinen.”

Infectious Disease News keskusteli Hallin ja muiden asiantuntijoiden kanssa noroviruksen aiheuttamasta taakasta, valmisteilla olevista rokotekandidaateista ja siitä, mitä noroviruksen ennaltaehkäisemiseksi voidaan tehdä rokotekokeiden ollessa kesken.

”Demokraattinen virus”

Vuosittain esiintyvistä lähes 700 miljoonasta norovirustapauksesta noin 200 miljoonaa – mukaan lukien 50 000 kuolemantapausta – on CDC:n mukaan alle 5-vuotiailla lapsilla, jotka elävät pääasiassa kehitysmaissa. Norovirus on kuitenkin merkittävä ongelma sekä matalan että korkean tulotason maissa. Hallin mukaan se ei tee syrjintää.

”Se vaikuttaa kaikkiin ikäryhmiin ja eri sosioekonomisiin tasoihin maailmanlaajuisesti. Ajattelemme sitä demokraattisena viruksena – se vaikuttaa sekä kehitysmaihin että kehittyneisiin maihin”, hän sanoi.

Hallin mukaan, koska pienet lapset ovat immunologisesti naiiveja, he ovat alttiimpia tartunnalle. Lisäksi hän sanoi, että alle 5-vuotiaat lapset ovat enemmän tekemisissä ihmisten kanssa, erityisesti toisten lasten kanssa, joilla on todennäköisesti vähemmän tehokkaat käsihygieniatottumukset kuin aikuisilla, mikä antaa heille suuremman altistumismahdollisuuden.

Tarkasti tarkasteltuna taakkaa Yhdysvalloissa norovirus aiheuttaa 19-21 miljoonaa akuuttia gastroenteriittitapausta, ja se aiheuttaa CDC:n mukaan 56 000-71 000 sairaalahoitoa ja 570-800 kuolemantapausta vuosittain. Kuten maailmanlaajuisessakin taakassa, nämä tapaukset ja kuolemantapaukset esiintyvät enimmäkseen pienten lasten ja vanhusten keskuudessa.

Lisäksi norovirus on johtava elintarvikkeiden välityksellä tarttuvien sairauksien aiheuttaja Yhdysvalloissa, sillä se aiheuttaa 58 prosenttia tiedossa olevista elintarvikkeiden välityksellä tarttuvista sairauksista ja aiheuttaa noin 2 miljardin dollarin kustannukset tuottavuuden menetyksinä ja terveydenhuoltokustannuksina.

Virus on erittäin tarttuva, ja se leviää tyypillisesti suorassa kosketuksessa tartunnan saaneeseen henkilöön, nauttimalla saastunutta ruokaa tai vettä, tai koskemalla saastuneisiin pinnoihin. Taudinpurkauksia raportoidaan usein ravintoloissa, kouluissa ja risteilyaluksilla, mutta CDC:n mukaan ne ovat yleisimpiä terveydenhuollon laitoksissa.

Noroviruksen tavanomaisten leviämistapojen lisäksi Clinical Infectious Diseases -lehdessä julkaistussa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa todettiin oksentelu tärkeimmäksi noroviruksen ilmateitse leviävien taudinpurkausten lähdetekijäksi terveydenhuollon laitoksissa. Ruotsin Lundin yliopiston ergonomian ja aerosoliteknologian osastolla työskentelevä tohtorikoulutettava Malin Alsved, MSc, ja hänen kollegansa tutkivat yhteyksiä maha-suolikanavan tulehdusoireiden ja ilman kautta leviävän noroviruksen esiintymisen välillä sekä norovirusta kantavien hiukkasten kokoa, joka on tärkeä merkki siitä, kuinka kauan ne voivat säilyä ilmassa ja kuinka helposti ne tulevat hengitetyiksi.

Tutkimuksen mukaan 24 prosenttia 26 potilaasta 10:ltä potilaalta otetuista ilmanäytteistä oli positiivisia noroviruksen RNA:n suhteen, ja kaikki näytteet oli kerätty taudinpurkausten aikana tai ennen seuraavaa taudinpurkausta. Tutkijat raportoivat vahvan yhteyden ilmassa olevan norovirus-RNA:n ja lyhyemmän ajanjakson välillä viimeisestä oksentelujaksosta (OR = 8,1; P = 0,04 3 tunnin sisällä viimeisestä jaksosta), ja ilmassa olevan noroviruksen pitoisuus vaihteli tutkimuksen mukaan välillä 5-215 kopiota/m3.

Rokotteen kehittäminen

Rotavirus on historiallisesti ollut johtava lasten ripulin aiheuttaja maailmanlaajuisesti, minkä vuoksi se tunnistettiin jo varhain tärkeäksi rokotteen kehittämisen kohteeksi, Hall sanoi. Tehokkaiden rokotteiden kehittämisen jälkeen rotaviruksen aiheuttama taakka on vähentynyt, mikä osoittaa, mikä voi olla mahdollista tehokkaalla norovirusrokotteella.

Seattlessa sijaitsevan Institute for Health Metrics and Evaluation -instituutin (Institute for Health Metrics and Evaluation, Seattle) kansanterveystieteen tohtori Christopher Troeger arvioi kollegoineen vuonna 2018 julkaistussa tutkimuksessaan, että rotavirusrokotukset estivät globaalisti noin 28 000 kuolemantapauksen syntymisen alle 5-vuotiailla lapsilla vuonna 2016. He arvioivat, että noin 83 200 lasta olisi voitu pelastaa lisää, jos täysi rokotuskattavuus olisi saavutettu tuona vuonna.

Toisessa tutkimuksessa, jonka tekijänä oli lääketieteen tohtori Casey L. McAtee Baylorin lääketieteellisen korkeakoulun lastenlääketieteen laitokselta kollegoineen, selvitettiin noroviruksen ja rotaviruksen aiheuttamaa taakkaa lapsilla sen jälkeen, kun rotavirusrokote otettiin käyttöön Boliviassa, analysoimalla 206:n akuuttia suolistotulehdusta sairastaneen ja 71:llä ilman tautia olleen lapsen jakkaranäytteet. Akuuttia gastroenteriittiä sairastaneiden lasten 201 näytteestä 69:llä (34,3 %) oli positiivinen tulos noroviruksen, 38:lla (18,9 %) rotaviruksen ja 9:llä (4,5 %) molempien osalta. Imeväisikäisten keskuudessa norovirusta todettiin lähes kolme kertaa enemmän kuin rotavirusta, 34 (42,5 %) näytteessä ja 12 (15 %) näytteessä, ja samanaikaisia infektioita oli kolme (3,8 %). Kirjoittajat päättelivät, että nämä havainnot korostavat norovirusinfektioiden merkitystä rotavirusinfektioiden ohella kehitysmaissa rotavirusrokotusten jälkeen.

Quebecissa tehdyssä tutkimuksessa saatiin samankaltaisia tuloksia siinä, että norovirus yleistyi rotavirusta yleisemmin lasten gastroenteriittitapauksissa. McGillin yliopiston terveyskeskuksen rokotetutkimuskeskuksen toisen johtajan, lääketieteen tohtori Carolina Quachin ja kollegoiden mukaan akuutin gastroenteriitin seuranta aloitettiin 8 viikon ja 3 vuoden ikäisten lasten keskuudessa testaamalla ulostenäytteitä rotaviruksen, noroviruksen ja sapoviruksen varalta. Tulokset osoittivat, että 20,4 prosentilla (95 prosentin CI, 16,5-24,3 %) potilaista oli positiivinen rotavirus ja 25,5 prosentilla (95 prosentin CI, 21,3-29,8 %) norovirus. Kesäkuusta 2012 toukokuuhun 2013, pian sen jälkeen, kun Quebecissä otettiin käyttöön julkisesti rahoitettu rotavirusrokotusohjelma, rotaviruksen ja noroviruksen esiintyvyys oli samankaltainen, mutta kesäkuusta 2013 toukokuuhun 2014 rotaviruksen esiintyvyys oli 21,4 %:lla (95 % CI, 14,3 %-28,5 %) pienempi kuin noroviruksen. Tutkijoiden mukaan rotavirukseen liittyvän gastroenteriitin esiintyvyyden ilmeinen väheneminen ei ollut ”yllättävää, kun otetaan huomioon Rotarix-rokotteen (GlaxoSmithKline) tehokkuus ja lapsuusiän rotavirusrokotusohjelman menestys”.”

Noroviruksen nousu seuraavaksi tärkeimmäksi lasten ripulin aiheuttajaksi on asiantuntijoiden mukaan johtanut rokotekehityksen kiihtymiseen.”

”Joidenkin taudinaiheuttajien osalta rokotteen kehittäminen on helpompaa kuin toisten. Aloitamme taudeista, joilla on selkeä tarve ja suhteellisen suoraviivainen tie rokotteeseen”, Hall sanoi.

Tohtori Birgitte Giersingin, WHO:n immunisaatio-, rokote- ja biologisten lääkkeiden osaston teknisen toimihenkilön mukaan valmisteilla on joitakin mielenkiintoisia norovirusrokoteehdokkaita. Hän mainitsi erityisesti kaksi, joista edistyneintä testataan parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa useissa kohderyhmissä, kuten pikkulapsilla ja vanhuksilla, vaikka tuloksia ei ole vielä julkaistu. Hän lisäsi, että jos nämä tiedot ovat myönteisiä, ne voivat vauhdittaa rokotteen kehitystyötä. Toinen ehdokas, joka on varhaisessa kehitysvaiheessa, on yhdistelmärokote norovirusta ja rotavirusta vastaan. Giersing selitti, että yhdistelmärokotteiden käyttöönotto on tärkeää rokotusohjelmien kannalta, vaikka kaikki norovirusrokotteet olisivat hyödyllisiä potilaille, joilla voi olla toistuvia infektioita.

”Ihmiset voivat saada tartunnan useita kertoja elämänsä aikana, joten rokotteen kaltainen keino ehkäistä sairastumista varhaisessa vaiheessa elämää, jolloin lopputulos voi olla paljon vakavampi, olisi erittäin hyödyllinen”, Hall sanoi.

Giersing kuitenkin vihjasi, että rokotekehitykseen liittyvä liiketoiminta saattaa olla norovirusrokotteen markkinoille saattamisen tiellä. Hän totesi, että korkean tulotason maissa noroviruksen aiheuttama sairastuvuus koetaan kuolleisuutta suuremmaksi, ja matalan ja keskitulotason maissa tietoisuus rokotteesta ja sen kysyntä on vähäisempää, vaikka rokotetta tarvittaisiin siellä eniten.

”Kehitteillä olevat kliiniset ehdokkaat suuntautuvat yleensä ensisijaisesti korkean tulotason maiden markkinoille, koska ne tarjoavat mahdollisuuden nopeampaan tuottoon. Valitettavasti rokotteiden saatavuus matalan tulotason maissa viivästyy usein, vaikka kansanterveydellinen tarve kiinnostaa sekä korkean että matalan tulotason maita”, hän sanoi.

Viime vuonna lääketieteen tohtori Miguel O’Ryan Chilen yliopiston Millennium-instituutin immunologian ja immunoterapian laitokselta ja hänen kollegansa julkaisivat artikkelin, jossa hahmoteltiin valmisteilla olevia norovirusrokotekandidaatteja. He selittivät, että norovirusrokotteen kehittäminen on ”kohdannut monia vaikeuksia, kuten geneettinen/antigeeninen monimuotoisuus, rajallinen tietämys noroviruksen immunologiasta ja viruskierrosta, viljelyyn soveltuvan solulinjan puute ja laajalti saatavilla olevan ja menestyksekkään eläinmallin puute.”

”Noroviruksen – viruksen, jota emme voi helposti viljellä laboratoriossa – rokotteen kehittäminen perustuu antigeenisesti relevanttien viruspartikkelien tai -alipartikkelien synteesiin”, O’Ryan kertoi Infectious Disease Newsille.

Hänen mukaansa pisimmällä on rokotekandidaatti, jota alun perin tuotti pieni biofarmaseuttinen yritys nimeltä LigoCyte Pharmaceuticals ja jonka Takeda Vaccines osti prekliinisten ja vaiheen I tutkimusten jälkeen. Rokote, joka sisältää kaksi syntetisoitua viruksen kaltaista hiukkasta kahdesta genoryhmästä, GI:stä ja GII:stä, on edennyt vaiheen 1-2 tutkimuksiin, joissa arvioidaan turvallisuutta ja optimaalista annosteluaikataulua aikuisilla (Yhdysvaltain armeija) ja lapsilla (Panamassa ja Kolumbiassa).

”Vaiheen 2b-tutkimus, jossa osoitetaan teho lapsilla, on tarkoitus tehdä vuonna 2020, ja jos se on onnistunut, sitä pitäisi seurata laaja vaiheen 3 tutkimus melko pian sen jälkeen”, O’Ryan sanoi. ”Mutta näiden tutkimusten toteuttaminen, joka on monimutkaista, riippuu yritysten strategisesta suunnittelusta.”

Potentiaaliset rokotuskohteet

CDC:n virusgastroenteriittiosaston epidemiologin Rachel M. Burken, PhD, MPH, ja kollegoidensa äskettäisessä tutkimuksessa analysoitiin kansallisia seurantatietoja ja yksilöitiin noroviruksen genotyyppi GII.4 erityisen merkitykselliseksi kohderyhmäksi rokotuskandidaateille. Burken mukaan tiedot osoittivat, että rokotteiden tulisi kohdistua myös terveydenhuollon laitoksissa oleviin potilaisiin.

CDC:n mukaan kolme neljäsosaa norovirusepidemioista tapahtuu pitkäaikaishoitolaitoksissa, kuten hoitokodeissa.

”Käytettävissä on ollut vain vähän tietoa siitä, mitkä taudinpurkauksen ominaispiirteet – esimerkiksi isännän, viruksen tai toimintaympäristön – voivat liittyä norovirustautien vakaviin lopputuloksiin”, Burke kertoi Infectious Disease Newsille.

Tutkimuksessaan Burke ja kollegat analysoivat tietoja kahdesta vapaaehtoisesta raportointilähteestä – kansallisesta taudinpurkausten raportointijärjestelmästä (National Outbreak Reporting System), joka kerää norovirustapausten epidemiologisia ominaisuuksia, kuten ikää, taudinpurkauksen esiintymisympäristöä ja lopputulosta, sekä CaliciNetistä, joka kerää laboratoriotietoja, mukaan lukien viruksen genotyypit.

”Yhdistämällä nämä kaksi tietolähdettä meillä on tehokas tietokokonaisuus, jonka avulla voimme tutkia, mikä voi johtaa norovirustautien vakaviin lopputuloksiin”, Burke sanoi.

Tutkimus vahvisti, että useimmat taudinpurkaukset – 62,8 % (n = 2353) – johtuivat GII:stä.4 genotyypin aiheuttamia taudinpurkauksia, ja ilmeni, että nämä taudinpurkaukset liittyivät terveydenhuollon toimintaympäristöihin (OR = 3,94; 95 % CI, 2,99-5,23), marraskuusta huhtikuuhun kestäneisiin kuukausiin (OR = 1,55; 95 % CI, 1,24-1,93) ja vanhempaan ikään, ja vähintään 50 % potilaista oli 75-vuotiaita tai vanhempia.

GII.4 taudinpurkaukset johtivat myös todennäköisemmin vakaviin seurauksiin (sairaalahoitoon joutumisen suhde = 1,54; 95 % CI, 1,23-1,96; kuolleisuus RR = 2,77; 95 % CI, 1,04-5,78), Burke ja kollegat raportoivat.

Tutkimustulokset viittaavat Burken mukaan siihen, että parhaan vaikutuksen aikaansaamiseksi tulevien norovirusrokotteiden tulisi suojata GII.4:ltä. viruksilta, ja niiden olisi kohdistuttava terveydenhuoltoympäristöissä oleviin henkilöihin.

CDC:n mukaan GII.17- ja GII.2-kannat ovat viime vuosina korvanneet GII.4-kannat yleisimpinä noroviruskantoina useissa Aasian maissa. Nämä hiljattain ilmaantuneet kannat sekä ilmaantuneet GII.4-kannat ovat osaltaan lisänneet norovirusepidemioiden määrää maailmanlaajuisesti.

Vaikka parhaillaan pyritään määrittämään, mitkä genotyypit ja ryhmät olisivat norovirusrokotteen ensisijaisia kohteita, asiantuntijat ovat yhtä mieltä siitä, että millä tahansa rokotteella olisi myönteinen vaikutus tautitaakkaan.

”Jopa kohtalaisen tehokas rokote voisi pelastaa tuhansia ihmishenkiä, ehkäistä miljoonia sairastumisia ja säästää miljardeja dollareita”, Hall sanoi. ”Vaikutuspotentiaali on valtava.”

Kliinisen käytännön kannalta Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, lastenlääketieteen apulaisprofessori ja Emory University School of Medicinen ja Children’s Healthcare of Atlantan lasten infektiosairauksien osaston väliaikainen päällikkö, sanoi, että norovirusrokotteen vaikutus akuuttiin gastroenteriittiin olisi samanlainen kuin rotavirusrokotteiden, sillä se suojaisi rokotettujen lisäksi myös rokottamattomia potilaita laumasuojan kautta.

”Tehokkaalla rokotteella, jonka käyttöaste on hyvä, olisi mahdollista vähentää huomattavasti tai jopa poistaa 50 000 lapsikuolemaa, joita tapahtuu vuosittain resursseja niukasti käytössä olevissa ympäristöissä, ja sillä olisi huomattava vaikutus 200 miljoonaan pediatriseen infektioon ja 685 miljoonaan maailmanlaajuisesti koettuun infektioon”, Shane sanoi.

Giersingin mukaan avainkysymyksiin on vielä vastattava. ”Luulen, että me kaikki haluaisimme nähdä rokotteen, erityisesti matalan tulotason maissa”, Giersing sanoi. ”Se, miten sitä käytettäisiin, on avainasemassa – tällä hetkellä ruiskeena annettava lihakseen annettava rokote tarkoittaisi parin annoksen antamista. Muita kysymyksiä, jotka on ymmärrettävä, ovat: mikä olisi kysyntä? Mikä on maiden tietoisuus noroviruksesta ylipäätään? Haluaisivatko ne sisällyttää sen ohjelmiinsa, jos se on saatavilla?”

Tällä hetkellä ennaltaehkäisy on avainasemassa

Terveys- ja tautitietokeskuksen (CDC) mukaan norovirusta voi löytyä oksennuksesta tai ulosteesta jo ennen oireiden ilmaantumista, ja se voi säilyä ulosteessa kaksi viikkoa tai pidempäänkin oireiden loppumisen jälkeen. CDC korostaa asianmukaista käsihygieniaa, erityisesti kylpyhuoneen käytön tai vaipanvaihdon jälkeen ja aina ennen ruokailua, ruoan valmistusta tai käsittelyä. Alkoholipohjaisia käsidesinfiointiaineita voidaan käyttää käsienpesun lisäksi, mutta desinfiointiaineet eivät ole yhtä tehokkaita kuin saippua ja vesi, eikä niitä tulisi käyttää itsenäisesti noroviruksen hiukkasten poistamiseen.

Lisäksi CDC suosittelee hedelmien ja vihannesten huolellista pesemistä ennen niiden valmistamista ja syömistä sekä osterien ja muiden äyriäisten kypsennystä huolellisesti ennen niiden nauttimista ja varmistaa, että pinnat puhdistetaan ja desinfioidaan ennen ja jälkeen. Kaikki oksennuksen tai ulosteiden saastuttamat pinnat tai pyykki on pestävä ja desinfioitava välittömästi noroviruksen leviämisen estämiseksi.

”Meidän on korostettava sitä, mitä voimme tehdä nyt tartuntojen ehkäisemiseksi – toivomme rokotetta, mutta sillä välin ihmiset voivat keskittyä käsihygieniaan, kotiin jäämiseen sairastumisen aikana sekä ympäristön puhdistamiseen ja desinfiointiin”, Hall sanoi. ”Norovirus on vastustuskykyinen ja voi säilyä ympäristössä, ja nämä asiat on pidettävä mielessä.” – Caitlyn Stulpin

• Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
• Burke RM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy569.
• Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.0000000000001077.
• Lucero Y, et al. Vaccine. 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
• McAtee CL, et al. Am J Trop Med Hyg. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
• Troeger C, et al. JAMA Pediatr. 2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018.1960.

• Lisätietoja:
• Rachel M. Burke, PhD, MPH, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
• Birgitte Giersing, PhD, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
• Aron Hall, DVM, MSPH, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
• Miguel O’Ryan, MD, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].
• Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, on tavoitettavissa osoitteesta [email protected].

Paljastukset: Burke, Giersing, Hall ja Shane eivät ilmoita mitään merkityksellisiä taloudellisia tietoja. O’Ryan ilmoittaa saaneensa Takedan rokotteilta rahoitusta epidemiologisiin tutkimuksiin ja ripulitauteja koskevaan konsultointiin.