Nopeasti kuolemaan johtanut matala-annoksisen metotreksaattimyrkytyksen tapaus

Abstract

82-vuotias nainen sai useita suun haavaumia ja malenaa yhden viikon ajan. Hänen laboratoriokokeissaan todettiin pansytopenia ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Hänellä oli aiemmin ollut nivelreuma, johon hän käytti 7,5 mg metotreksaattia viikoittain, ja diabeettisesta nefropatiasta johtuva vaiheen 4 krooninen munuaissairaus. Sairaalahoidon aikana hän sai keuhkokuumeen ja septisen sokin, joka vaati noradrenaliinia ja vasopressiinia. Hänelle tehtiin jatkuva laskimoperäinen hemodiafiltraatio. Hän sai leukovoriinia, filgrastiimia ja useita punasolu- ja verihiutalesiirtoja. Hän pysyi hypotensiivisenä ja pansytopenisena kaikista toimenpiteistä huolimatta. Hän kuoli sairaalassaolopäivänä 6 septisen sokin aiheuttamaan akuuttiin hypoksiseen hengitysvajaukseen.

1. Johdanto

Halusimme kertoa tästä tapauksesta luodaksemme tietoisuutta siitä, että metotreksaattitoksisuus voi olla kohtalokasta. Vaikka nivelreuman hoidossa käytetään matala-annoksista kuuriohjelmaa, se voi olla mahdollisesti toksinen kroonisen munuaissairauden yhteydessä erityisesti iäkkäillä, joilla on useita liitännäissairauksia. American College of Rheumatologyn ohjeissa on annettu suosituksia täydellisen verenkuvan (CBC), maksan transaminaasien ja kreatiniinin seurannasta, ja niissä mainitaan, että jos potilaalla on liitännäissairauksia, tiheämpi seuranta on perusteltua; erityisiä ohjeita kroonisen munuaissairauden osalta ei kuitenkaan ole. Metotreksaattia on käytettävä erittäin varovaisesti kroonisen munuaissairauden yhteydessä.

2. Esittely

82-vuotias nainen saapui päivystyspoliklinikalle valittaen verenvuotoa aiheuttavia suun haavaumia ja mustia tervamaisia ulosteita yhden viikon ajan. Hänen aiemmassa sairaushistoriassaan oli merkittävä paroksismaalinen eteisvärinä, johon hän käytti apiksabaania, nivelreuma, johon hän käytti 7.5 mg metotreksaattia kerran viikossa kuuden vuoden ajan, sepelvaltimotauti, johon liittyi vasemman sepelvaltimon ja oikean sepelvaltimon stentti 6 vuotta sitten, sydämen vajaatoiminta, johon liittyi pienentynyt ejektiofraktio ja johon hän käytti digoksiinia ja furosemidiä, tyypin 2 diabetes, johon hän sai repaglinidihoitoa, verenpainetauti ja diabeteksen ja verenpainetaudin aiheuttama vaiheen 4 krooninen munuaistauti. Esittelyhetkellä hänen elintoimintonsa olivat vakaat. Hänellä oli useita vuotavia suun haavaumia, ja digitaalisessa peräsuolen tutkimuksessa ei näkynyt tuoretta verta, mutta okkultoitunut veri oli positiivinen.

Hänen täydellisessä verenkuvassa hemoglobiini oli 8,1 g/dl ja MCV 106,8 fL, mikä viittaa makrosyyttiseen anemiaan, verihiutaleiden määrä 73 × 103/µl, WBC-arvot 4 %.0 × 103/µL ja absoluuttinen neutrofiilien määrä 500, natrium 147 mEq/L, kalium 6,0 mEq/L, bikarbonaatti 14 mEq/L, kreatiniini 7,75 mg/dl, BUN 125 mg/dl, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, emäksinen fosfataasi 56 U/L, digoksiinipitoisuus 1,3 ng/ml ja metotreksaattipitoisuus 0,27 µmol/L. 12-kytkentäisessä EKG:ssä todettiin ensimmäisen asteen AV-blokki, ja telemetriassa näkyi usein 2,5 sekunnin pituisia taukoja ja ajoittain eskaloitumista tyypin 2 blokiksi. Rintakehän röntgenkuvauksessa todettiin kardiomyegaliaa mutta ei keuhkosairautta. Potilaan pitkälle menevien ohjeiden mukaan hän ei halunnut elvytystä.

Potilaan aiemmat laboratoriotulokset käytiin läpi, ja todettiin, että munuaistoiminnan heikkeneminen oli tapahtunut kahden viikon aikana. Hänelle oli tehty munuaisten toimintakokeet kaksi viikkoa ennen tätä vastaanottoa, jotka osoittivat munuaistoiminnan heikkenemisen alkaneen lähtötilanteeseen verrattuna: kreatiniini oli 3,58 mg/dl ja eGFR 12 ml/min/1,73 m2. Hän kuitenkin jatkoi metotreksaatin käyttöä.

Sairaalassaolopäivän 1 aikana hänellä oli kaksi hematemesis-episodia, joiden jälkeen hemoglobiini laski 7,4 g/dl:aan ja verihiutaleet 29 × 103/µl:aan. Hänen valkosolujensa määrä oli 500/mm3 ja absoluuttinen neutrofiilien määrä laski nollaan. Potilaalle annettiin suonensisäisesti leukovoriinia 100 mg kuuden tunnin välein ja filgrastiimia 480 mcg ihon alle kerran vuorokaudessa, koska hän oli neutropeeninen. Hän sai 2 yksikköä punasolupakkausta ja 1 yksikkö verihiutalesiirtoa. Hemoglobiinipitoisuus nousi 8,1 g/dl:aan ja trombosyyttipitoisuus 30 × 103/µl:aan. Lisäksi annettiin 60 mikrogrammaa darbepoetiinia ihon alle. Laskimonsisäistä normaalisuolaliuosta, jossa oli 40 mEq bikarbonaattia, annettiin 50 cc/h. Hemodialyysi aloitettiin, mutta potilaasta tuli hypotensiivinen, ja hänen MAP-arvonsa vaihteli 55-60 mmHg:n välillä. Tämän jälkeen aloitettiin jatkuva laskimoperäinen hemodiafiltraatio (CVVHFD).

Sairaalassaolon toisena päivänä hänellä nousi kuume 101,2 F. Rintakehän röntgenkuva toistettiin, ja siinä todettiin vasemmanpuoleinen keskimmäinen ja alempi keuhkokentän peittymä, joka viittasi konsolidoitumiseen. Veriviljelyt lähetettiin välittömästi, ja IV-meropeneemi 1 g 12 tunnin välein, IV-vancomycin 1 gramma annosteltuna päivittäin läpimäräpitoisuuksien mukaan ja IV caspofungin 50 mg 24 tunnin välein aloitettiin empiirisesti. Veriviljelyissä kasvoi Klebsiella pneumoniae. Laajakirjoista antibioottikuuria jatkettiin. MTX-pitoisuudet laskivat 0,18 µmol/l:aan. Absoluuttinen neutrofiilien määrä nousi vain 100/mm3:een. Hänen happisaturaatiotaan pidettiin yli 90 %:ssa suurivirtauksisen nenäkanyylin avulla 40 l/min.

Kolmantena päivänä hänestä tuli yhä hypotensiivisempi septisen sokin vuoksi, ja hän tarvitsi noradrenaliinia 14 mcg/min. Myös vasopressiinia lisättiin 0,03 yksikköä/min. Leukovoriinipelastus lopetettiin, koska MTX-pitoisuudet olivat nyt 0,02 µmol/l. Verihiutaleiden määrä laski 13 × 103/µl:aan, joten 1 yksikkö verihiutaleita siirrettiin. Filgrastiimin antamisesta huolimatta absoluuttinen neutrofiilimäärä laski jälleen nollaan ja WBC-arvo oli 300/mm3. Suonensisäinen hydrokortisoni 100 mg 8 tunnin välein aloitettiin myös septisen sokin vuoksi. Päivänä 4 potilas tarvitsi edelleen suuria annoksia noradrenaliinia ja vasopressiinia. Toistetut veriviljelyt olivat negatiivisia.

Potilas oli edelleen hypotensiivinen ja tarvitsi yhä suurempia määriä noradrenaliinia. Neutropenia, anemia ja trombosytopenia jatkuivat. Hoidon tavoitteista keskusteltiin perheen kanssa 5. päivänä, ja CVVHFD päätettiin lopettaa ja hoito lopettaa samalla kun aloitettiin mukavuustoimenpiteet. Potilas menehtyi sairaalassaolopäivänä 6 akuuttiin hypoksiseen hengitysvajaukseen, joka johtui septisestä sokista.

3. Keskustelu

Tämä on tapaus iäkkäästä naisesta, jolla oli useita liitännäissairauksia ja joka koki kohtalokkaan terveydentilansa heikkenemisen, jonka laukaisi nivelreuman hoitoon tarkoitetun matala-annoksisen metotreksaattilääkityksen jatkaminen, joka on yleisesti ottaen erinomainen tulehduksellisen niveltulehduksen hoitoon soveltuva lääke, jolla on hyvä turvallisuusprofiili, munuaistoiminnan huononemisesta huolimatta. Munuaisten toimintahäiriö johti toksisten metotreksaattipitoisuuksien kertymiseen, mikä johti pansytopeniaan ja teki potilaasta alttiin infektioille ja vakavalle sepsikselle, joka lopulta aiheutti hänen kuolemansa.

Metotreksaattia pidetään tällä hetkellä ensilinjan tautia muuttavina reumalääkkeinä (DMARD-lääkkeet) . Se on antimetaboliitti, joka estää kilpailukykyisesti dihydrofolaatin muuntumisen tetrahydrofolaatiksi sitoutumalla dihydrofolaattireduktaasiin. Tetrahydrofolaatti on välttämätön DNA-synteesissä tarvittavien tymidiinin ja puriinien synteesissä. Suuren annoksen metotreksaattihoito määritellään annokseksi, joka on yli 500 mg/m2 laskimoon annettuna, ja sitä käytetään useimmiten erilaisten pahanlaatuisten sairauksien hoidossa. Pieniannoshoitoa (5 mg-25 mg kerran viikossa) on käytetty laajalti ja turvallisesti nivelreuman, psoriaasin ja monien muiden reumasairauksien hoidossa.

Nivelreuman esiintyvyys iäkkäillä on lisääntynyt viimeisten kahden vuosikymmenen aikana, ja monissa maissa esiintyvyys voi olla jopa 40 % iäkkäillä potilailla (yli 65-vuotiailla) . Monet tutkimukset ovat osoittaneet sen turvallisuuden tässä potilasryhmässä. Vuonna 1995 Felson ja muut analysoivat 11 kliinisen tutkimuksen yhdistettyjä tietoja, joihin kuului 496 potilasta. Analyysi osoitti, ettei iällä tai munuaisten vajaatoiminnalla ollut vaikutusta metotreksaatin tehoon; sen toksisuus säilyi kuitenkin ennallaan iäkkäillä potilailla, mutta lisääntyi merkittävästi potilailla, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt. Vuonna 1996 Bologna ja muut tutkivat matala-annoksisen metotreksaattihoidon vaikutuksia 469 potilaalla ja totesivat, että ikä metotreksaattihoidon aloitusvaiheessa ei vaikuttanut sen tehoon tai toksisuuteen . Tämä johti siihen johtopäätökseen, että potilaamme heikentynyt munuaistoiminta saattoi olla syynä vakavaan toksisuuteen.

Koska yli 90 % metotreksaatista erittyy ja pysyy muuttumattomana munuaisten kautta glomerulussuodatuksen, tubulaarisen erityksen ja tubulaarisen reabsorption mekanismin avulla, sen eliminaation puoliintumisaika pitenee ja puhdistuma pienenee munuaisten vajaatoiminnan asteen myötä . Lääkkeet, jotka aiheuttavat vähentynyttä munuaisten kautta tapahtuvaa eliminaatiota (aminoglykosidit, siklosporiini, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, sulfonamidit, probenesidi, salisylaatit, penisilliini, kolkisiini, sisplatiini, ja muut nefrotoksiset lääkkeet) ja lääkkeet, jotka syrjäyttävät metotreksaattia sen proteiineja sitovista paikoista (salisylaatit, probenesidi, sulfonamidit, barbituraatit, fenytoiini, retinoidit, sulfonyyliureat ja tetrasykliinit), lisäävät merkittävästi sen toksisuutta.

Vuonna 2004 tehdyssä MATRIX-tutkimuksessa (Methotrexate and Renal Insufficiency study) todettiin, että pelkkä seerumin kreatiniini ei riitä munuaisten vajaatoiminnan arviointiin metotreksaattia käyttävillä potilailla, ja ehdotettiin kreatiniinipuhdistuman mittauksen seuraamista . Sen jälkeen on julkaistu useita ohjeita metotreksaatin annoksen säätämisestä munuaisten vajaatoiminnan perusteella. University College London Hospital kokosi yhteen monia viitteitä ja ehdotti, että metotreksaatin annostusta olisi pienennettävä 65 prosenttiin, jos kreatiniinipuhdistuma on alle 60 ml/min, ja 50 prosenttiin, jos kreatiniinipuhdistuma on alle 45 ml/min. Metotreksaatin annostelun lopettamista kokonaan ehdotettiin, jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min. Edellä mainittu muiden nefrotoksisten lääkkeiden samanaikainen käyttö on myös tärkeä tekijä metotreksaatin annoksen säätämisessä potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö. On epäselvää, miksi potilaamme jatkoi metotreksaatin käyttöä munuaistoiminnan heikkenemisestä huolimatta. Hän oli iäkäs nainen, joka sai useita lääkkeitä ja asui yksin, ja voidaan olettaa, ettei hän kyennyt huolehtimaan itsestään riittävästi.

On sanomattakin selvää, että metotreksaattipotilaat tarvitsevat säännöllisiä laboratoriokokeita munuaistoiminnan, maksan toiminnan ja verenkuvan seuraamiseksi. American College of Rheumatology -järjestöllä on ohjeet metotreksaattipotilaiden seuraamiseksi rutiininomaisilla verikokeilla, jotka koostuvat täydellisestä verenkuvasta, maksan toimintakokeesta ja kreatiniinista. Jos potilas on käyttänyt lääkitystä yli 6 kuukautta, verikokeet on tehtävä 12 viikon välein. Jos potilaalla on kuitenkin liitännäissairauksia tai poikkeavia laboratoriotuloksia, tiheämpi seuranta on perusteltua .

Jos sitä ei säädetä munuaisten kannalta, se voi johtaa haittavaikutuksiin, jotka ilmenevät tavallisimmin limakalvotulehduksena, maksatoksisuutena, nefrotoksisuutena ja myelosuppressiona. Suurin osa toksisuusprofiilista on tutkittu potilailla, jotka käyttävät suuria annoksia metotreksaattia syöpien hoitoon. Matala-annoksisen metotreksaatin toksisuudesta on tehty vain vähän tutkimuksia. Kivityn ja muiden tekemässä tutkimuksessa tutkittiin pienen annoksen metotreksaatin toksisuuden kliinisiä ominaisuuksia ja riskitekijöitä 28 potilaalla. Pansytopenia oli yleisin matala-annoksisen metotreksaatin toksisuuden ilmenemismuoto, jota todettiin 78,5 prosentilla kohortista, kun taas hepatoksisuutta lievänä maksaentsyymien kohoamisena todettiin vain 28 prosentilla. Tämä vastaa potilastamme, jolla esiintyi pansytopeniaa ja normaalit maksan toimintakokeet. He havaitsivat myös, että lääkeainepitoisuuksien seuranta ei korreloinut pansytopenian asteen kanssa, eivätkä seerumin lääkeainepitoisuudet eronneet toksisuuteen kuolleilla ja siitä toipuneilla potilailla . Siitä huolimatta on olemassa suosituksia metotreksaattipitoisuuksien suuntaamiseksi, kunnes taso on <0,1 µM . Toisessa Calvo-Romeron ja muiden tekemässä tapaustutkimuksessa todettiin, että matala-annoksisen metotreksaattihoidon aiheuttamaa pansytopeniaa esiintyy todennäköisemmin munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä . Mori ym. analysoivat takautuvasti 40 tapausta, joissa matala-annoksinen metotreksaatti oli aiheuttanut myelosuppressiota, ja totesivat, että myelosuppressio voi ilmetä äkillisesti milloin tahansa hoidon aikana. He mainitsivat myös, että seerumin albumiinipitoisuus ja foolihappolisä olivat tärkeimmät riskitekijät, jotka vaikuttivat pansytopenian vakavuuteen. Potilaamme ei käyttänyt foolihappolisää, ja hänellä todettiin vaikea pansytopenia . Taulukossa 1 on yhteenveto matala-annoksisen metotreksaatin toksisuutta koskevista tutkimuksista, tapaussarjoista ja tapausselostuksista.

Metotreksaattitoksisuuden hoidossa pyritään antamaan foliinihappopelastusta ja tehostamaan metotreksaatin eliminaatiota. Foliinihappo täydentää vähentyneen foolihapon solunsisäisiä varastoja estämällä kilpailevasti metotreksaatin solun sisäistä imeytymistä. Metotreksaatin erittymistä voidaan tehostaa nesteytyksellä >3 L/m2 päivässä virtsanerityksen maksimoimiseksi . Metotreksaatti voi saostua happamassa virtsassa aiheuttaen kiteytymistä, joten virtsan alkalisointi suun kautta otettavalla tai parenteraalisella natriumbikarbonaatilla voi auttaa estämään tämän ja parantaa metotreksaatin erittymistä . Toinen tapa parantaa erittymistä on käyttää kehon ulkopuolisia menetelmiä, kuten hemodialyysiä, korkean virtauksen hemodialyysiä, plasmanvaihtoa ja jatkuvaa munuaisten korvaushoitoa . Vuonna 2012 Yhdysvaltain FDA hyväksyi glukarpidaasin suonensisäiseen käyttöön metotreksaatin toksisuuden hoitoon munuaisten vajaatoiminnassa. Se on rekombinantti muoto karboksipeptidaasi G2:sta, joka on bakteerientsyymi, joka pilkkoo metotreksaatin kahdeksi kataboliitiksi. Nämä kataboliitit ovat paljon vähemmän myrkyllisiä kuin emoyhdiste, ja ne erittyvät maksan kautta. Tällä hetkellä ei ole tietoja glukarpidaasin käytöstä pienen annoksen metotreksaatin myrkyllisyydessä.

4. Johtopäätökset

Johtopäätöksenä on todettava, että vaikka metotreksaatti on erittäin hyödyllinen lääke tulehduksellisen niveltulehduksen hoidossa, vaikka sitä käytettäisiin pieninäkin annoksina, se voi osoittautua kohtalokkaaksi munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Metotreksaattia käyttäville potilaille on tehtävä rutiininomaiset verenkuva-, maksa- ja munuaistoimintakokeet useammin, jos potilaalla on krooninen munuaissairaus. Metotreksaatin aiheuttama myelosuppressio voi ilmetä äkillisesti milloin tahansa hoidon aikana. Metotreksaatin lääkepitoisuudet eivät välttämättä vastaa toksisuuden vakavuutta.

Suostumus

Kaikki kirjoittajat ilmoittavat, että potilailta (tai muilta hyväksytyiltä tahoilta) on saatu kirjallinen tietoon perustuva suostumus tämän tapausselostuksen ja siihen liittyvien kuvien julkaisemiseen.

Esintäristiriidat

Tekijät ovat ilmoittaneet, että eturistiriitoja ei ole.

Tekijöiden panos

Nasreen Shaikh oli potilasta hoitava ensisijainen asukas ja kirjoitti tapausraportin. Tapausselostus muokattiin ja viimeisteltiin vanhemman apulaislääkärin Rishi Rajin avustuksella. Muhammad Sardar oli hem-onkologian apulaislääkäri, joka auttoi metotreksaattitoksisuuden hallinnassa ja antoi arvokasta panosta tapausselostukseen. Punit Jariwala oli potilaan ensisijainen hoitava lääkäri ja auttoi tärkeiden tietojen keräämisessä.