Neonatal hyperbilirubinemia

Definition

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Yli 80 %:lla vastasyntyneistä esiintyy ensimmäisten elinpäivien aikana keltaisuutta, hyperbilirubinemian kliinistä merkkiä. Hyperbilirubinemia voi olla hyvänlaatuinen pieninä pitoisuuksina, mutta se on haitallinen aivoille suurina pitoisuuksina. Kaikilla vastasyntyneillä seerumin bilirubiinipitoisuus on korkeampi kuin aikuisten normi, mutta hoitoa vaativan hyperbilirubinemian taso määräytyy iän mukaan tunteina ja riskitekijöiden mukaan vaikean keltaisuuden kehittymiselle.

Fysiologia

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Biochem J. 1981 Apr 15;196(1):257-60.
• Current Paediatrics. 2006; 16; 70-74.
• J Pediatr. 1985 Nov;107(5):786-90.
• Pediatr Rev. 2012 Jul;33(7):291-302.

Bilirubiini on punasolujen hajoamistuote, tarkemmin sanottuna hemihapon hajoamisen tuote. Bilirubiini ei tässä tilassa ole vesiliukoinen, ja sen on muututtava vesiliukoiseksi, jotta se erittyy sappeen. Bilirubiini sitoutuu albumiiniin, minkä jälkeen se konjugoituu maksassa uridiinidifosfoglukonuraatti-entsyymin (UDP) glukuronyylitransferaasin avulla.

Fysiologista hyperbilirubinemiaa edistävät useat vastasyntyneen fysiologialle ominaiset tekijät:

• Lisääntynyt tuotanto: Sikiön erytrosyyttien vaihtumisnopeus on suurempi; vastasyntyneet tuottavat kilogrammaa kohden kaksinkertaisen määrän bilirubiinia aikuisen päivittäiseen määrään verrattuna.
• Vähentynyt puhdistuma: Vastasyntyneillä on suhteellisen alhainen UDP-glukuronyylitransferaasiaktiivisuus (lisääntyy noin 14 viikkoon asti). Heillä on myös hidas suoliston motiliteetti ensimmäisinä päivinä, kun ruokinta vakiintuu, ja tämä lisää pienten määrien bilirubiinin takaisinottoa enterohepaattiseen verenkiertoon.

Patologisen hyperbilirubinemian etiologia ja patofysiologia

Patologisen hyperbilirubinemian syyt voidaan luokitella siten, että ne johtuvat seuraavista tekijöistä: (1) suurentunut bilirubiinikuormitus (ts, pre-hepaattinen; joko hemolyyttiset tai ei-hemolyyttiset prosessit), (2) heikentyneestä bilirubiinikonjugaatiosta (ts. hepaattinen) tai (3) heikentyneestä bilirubiinin erittymisestä (ts. posthepaattinen).

1) Lisääntynyt bilirubiinikuorma – hemolyyttinen

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Am Soc Hematology. 1959. June 16; 14: 399-408.
• Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Mar;96(2):F84-5. (Rh-tauti)
• J Pediatr. 1979 Sep;95(3):447-9. (ABO-hemolyyttinen tauti)
• Lancet. 2008 Oct 18;372(9647):1411-26. (Perinnöllinen sferosytoosi)
• N Engl J Med. 2001 Feb 22;344(8):581-90.
• Mol Aspects Med. 1996 Apr;17(2):143-70. (Entsyymiviat)
• Pediatr Emerg Care. 2011 Sep;27(9):884-9.

Hemolyysi, joko immuunimekanismien tai muiden mekanismien aiheuttama, johtaa suurempiin bilirubiinipitoisuuksiin kuin maksakonjugaatio kykenee pysymään mukana. Tällöin kokonais- ja konjugoimattoman bilirubiinin pitoisuudet ovat suurentuneet, mutta konjugoidun bilirubiinin pitoisuudet pysyvät normaaleina. Punasolujen liiallisen hajoamisen vuoksi hemoglobiinipitoisuus voi olla alhainen tai normaali ja retikulosyyttien (epäkypsien erytrosyyttien) määrä voi olla koholla. Immuunivälitteisessä hemolyysissä Coombsin testi on positiivinen. Tärkeitä vastasyntyneiden hemolyysin syitä ovat:

• Immuunivälitteinen hemolyysi:
  • Rh-tekijän yhteensopimattomuus: Rh on antigeeni, jota kantavat vain punasolut. Useimmat naiset ovat Rh-positiivisia, mutta tietyissä väestöissä Rh-negatiivisten naisten esiintyvyys on suurempi (esim. baskit 30-35 %, valkoihoiset 15 %, afroamerikkalaiset 8 %). Kun Rh-negatiivinen nainen kantaa Rh-positiivista sikiötä, hänelle voi kehittyä vasta-aineita sikiön punasolujen Rh-antigeeniä vastaan, joka pääsee äidin verenkiertoon raskauden aikana toisinaan tai synnytyksen aikana. Nämä äidin Rh-vasta-aineet läpäisevät istukan ja aiheuttavat sikiön punasolujen lyysiä kohdussa ja/tai synnytyksen jälkeen. Rho(D)-immuuniglobuliinia käytettäessä äidin herkistymisen (vasta-aineiden muodostumisen) riski vähenee huomattavasti. Kohdussa Rh-herkistyminen voi johtaa fetaalihydropsin kehittymiseen.
  • ABO- yhteensopimattomuus: A ja B ovat Rh:n tavoin kaksi tärkeintä erytrosyyttien kalvoantigeenia. Jos äiti kantaa sikiötä, jonka erytrosyyteissä on hänen immuunijärjestelmälleen vieras antigeeni (esim. jos äidillä on veriryhmä O , ja sikiöllä on A-, B- tai AB-veriryhmä), äidille voi kehittyä vasta-aineita näitä antigeenejä vastaan, jotka läpäisevät istukan. Näiden vasta-aineiden aiheuttama hemolyysi ei yleensä ole ongelmallinen kohdussa, mutta voi aiheuttaa merkittävää hyperbilirubinemiaa vastasyntyneenä.
• RBC-entsyymiviat: Nämä johtuvat viasta RBC:n muodostumisessa.
  • G6PD-puutos: X-sidonnainen entsyymipatia, joka johtuu entsyymin puutteesta NADPH:n tuotannossa. Tämä vika tekee RBC:t alttiimmiksi lysoitumiselle oksidatiivisessa stressissä.
  • Pyruvattikinaasin puutos: Tämän entsyymin puutos estää ATP:n muodostumisen, mikä aiheuttaa solukuolemaa ja hemolyysiä.
• RBC-kalvoviat: Perinnöllisessä sferosytoosissa ja elliptosytoosissa perna tunnistaa nämä RBC:t epänormaaleiksi ja tuhoaa siten epämuodostuneet solut.
• Hemoglobinopatiat: Thalassemia ja sirppisolusairaus aiheuttavat epänormaaleja globiiniketjuja, jotka tuhoavat RBC:n.

2) Lisääntynyt bilirubiinikuorma – ei-hemolyyttinen

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Rintamaidon keltaisuus)
• J Pediatr. 1982 Oct;101(4):594-9. (Polysytemia)

Eihemolyyttiset syyt ovat sekalaisia, ja niihin kuuluvat ekstravaskulaarisen veren hajoaminen, polysytemia ja liioiteltu enterohepaattinen kierto. Ei-hemolyyttisissä prosesseissa odotetaan normaalia retikulosyyttimäärää ja normaalia tai kohonnutta hemoglobiinitasoa. Suuri ekstravaskulaarisen veren määrä on poikkeus, jossa voidaan havaita lisääntyneitä retikulosyyttejä ja alentunutta hemoglobiinia.

• Ekstravaskulaarinen veri: Esimerkkeinä voidaan mainita synnytyksen aikaiset laajat mustelmat, kefalohematooma tai subgaleaalinen hematooma tai nielty veri.
• Polysytemia: Määritellään hematokriitiksi (RBC-tilavuusprosentti veressä), joka on yli 65 %. Monista etiologioista yleisimpiä ovat erytrosyyttien transfuusio (sikiön ja äidin välinen verensiirto, viivästynyt napanuoran puristus tai kaksosten välinen verensiirto) ja lisääntynyt kohdunsisäinen erytropoieesi, joka johtuu yleensä istukan vajaatoiminnasta ja/tai kroonisesta kohdunsisäisestä hypoksiasta (esim. preeklampsiasta tai äidin runsaasta tupakankäytöstä).
• Liiallinen enterohepaattinen kierto: Yleinen syy on rintamaidon keltaisuus (ks. alla), mutta muita epätodennäköisempiä syitä ovat sairaustilat, kuten kystinen fibroosi, pylorusstenoosi ja Hirschsprungin tauti.

3) Vähentynyt/häiriöinen bilirubiinikonjugaatio

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 1987 Mar;14(1):89-107. (Rintamaidon keltaisuus)
• Lancet. 1986 Mar 22;1(8482):644-6. (Rintamaidon keltaisuus)
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (Vaihtoehtoinen linkki)
• Pediatr Rev. 2006 Dec;27(12):443-54.
• N Engl J Med. 1995 Nov 2;333(18):1171-5. (Gilbertin oireyhtymä)
• J Perinat Med. 2002;30(2):166-9. (Gilbertin oireyhtymä)

• Fysiologinen hyperbilirubinemia: Tämä normaali prosessi tapahtuu, kun vastasyntyneen maksa ei kykene konjugoimaan tuotettavan bilirubiinin määrää. Kokonaisbilirubiinipitoisuus saavuttaa yleensä huippunsa kolmantena elinpäivänä arvoilla 86-103 umol/l ja laskee sitten hitaasti ensimmäisen viikon aikana.
• Crigler-Najjar-oireyhtymät tyyppi 1 ja 2: Nämä harvinaiset oireyhtymät johtuvat autosomaalisista resessiivisistä mutaatioista, jotka johtavat täydelliseen UDP-glukoronyylimäärän transferaasin vajaatoimintaan (tyyppi 1) tai merkittävästi alentuneeseen aktiivisuuteen (tyyppi 2).
• Gilbertin syndrooma: Gilbertin oireyhtymä, joka johtuu vain lievästi alentuneesta UDP-glukoronyylitransferaasin aktiivisuudesta, on hyvänlaatuinen sairaus, ja se voi ilmetä vain hienoisena keltaisuutena sairauden tai stressin aikana, ja se voi pahentaa vastasyntyneen keltaisuutta.
• Synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta:
• Synnynnäinen kilpirauhasen vajaatoiminta: Kilpirauhasen vajaatoiminta aiheuttaa bilirubiinin konjugaation hidastumista, hidastaa suoliston motiliteettia ja heikentää ruokintaa, mikä edistää keltaisuutta.
• Imetyskeltaisuus: Imetetyt imeväiset saavat vain pieniä määriä ternimaitoa ensimmäisinä elinpäivinä, mikä johtaa kuivumiseen ja konjugoidun bilirubiinin lisääntyneeseen imeytymiseen suolistosta, jotka molemmat pahentavat hyperbilirubinemiaa. Imetetyt vauvat menettävät yleensä 6-8 % syntymäpainostaan kolmanteen elinpäivään mennessä.
  • Rintaruokituilla vauvoilla on suurempi riski sairastua hyperbilirubinemiaan verrattuna äidinmaidonkorvikkeella ruokittuihin vauvoihin.
    • Imetyksen todistetut hyödyt ovat kuitenkin huomattavasti suuremmat kuin hyperbilirubinemiaan liittyvät riskit, joten imetystä tulisi jatkaa, jos se on mahdollista.
• Äidinmaidon aiheuttama keltaisuus: Imetyskeltaisuudesta eroava rintamaidon keltaisuus kehittyy toisella elinviikolla, kestää pidempään kuin fysiologinen keltaisuus, eikä sillä ole muuta tunnistettavaa syytä. Patofysiologiaa ei tunneta hyvin, mutta oletetaan, että rintamaidon sisältämät aineet, kuten beetaglukuronidaasit ja esteröimättömät rasvahapot, voivat estää normaalia bilirubiiniaineenvaihduntaa (esim.esim. konjugoimattomuuden ja sappeen erittyvän konjugoidun bilirubiinin takaisinimeytymisen kautta).

4) Bilirubiinin heikentynyt erittyminen

• Scand J Surg. 2011;100(1):49-53. (Biliary atresia)
• World J Gastroenterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-26. (Kolestaasi)
• Pediatr Rev. 2011 Aug;32(8):341-9.

Anatomiset poikkeavuudet tai tautiprosessit, jotka estävät bilirubiinin normaalin erittymisen sappeen, voivat aiheuttaa konjugoituneen hyperbilirubinemian, joka on määritelty >17 umol/L:ksi, jos kokonaispitoisuus on 85.6umol/L tai vähemmän, tai konjugoitu komponentti >20 % kokonaispitoisuudesta, jos kokonaispitoisuus on yli 85,6umol/L.

• Sappitieobstruktio (sappitieatresia, sappikivet, kasvaimet, sappiteiden poikkeavuudet): Sappitieatresia on yleisin syy vastasyntyneen sappitieobstruktioon, ja sen osuus on 40-50 % tapauksista. Se voi olla synnynnäinen (~15-20 %), ja siihen voi liittyä muita poikkeavuuksia. Hankittu muoto on yleisempi, eikä patofysiologiaa ole täysin selvitetty. Yksi hypoteesi on, että synnytyksen jälkeinen tulehdusreaktio vaikuttaa intra- ja extrahepaattisiin sappitiehyeisiin, mikä johtaa tulehduksen jälkeiseen arpeutumiseen ja sappitiehyeiden umpeutumiseen. Lapset, joilla on sappitieatresia, tarvitsevat Kasain toimenpiteen (portoenterostomia). Kolmasosa potilaista tarvitsee lopulta maksansiirron. Sappiteiden poikkeavuuksia ovat Alagillen oireyhtymä, Carolin oireyhtymä, koledokaalikysta ja muut harvinaiset yhteisöt.
• Infektio: Sepsis, aivokalvontulehdus, TORCH-infektiot ja muut voivat kaikki aiheuttaa maksan vajaatoimintaa. Maksan toimintahäiriö häiritsee normaalia sapen virtausta hepatosyyteistä sappiteiden kautta pohjukaissuoleen (ts. kolestaasi). Sytomegalovirus (CMV) on yksi yleisimmistä vastasyntyneen kolestaasin infektiosyistä.
• Kromosomipoikkeavuudet (mukaan lukien Turnerin oireyhtymä, trisomia 18, trisomia 21): Tiettyihin kromosomipoikkeavuuksiin liittyy maksansisäisten sappiteiden vähäisyys, mikä johtaa kolestaasiin. Kolestaasi vähentää sapen virtausta ja erittymistä ja mahdollistaa konjugoidun bilirubiinin takaisin imeytymisen verenkiertoon.
• Metaboliset häiriöt: Pitkä luettelo synnynnäisistä aineenvaihduntavirheistä voi aiheuttaa kolestaasia.

Esittely

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• Clin Perinatol. 2013 Dec;40(4):679-88.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Semin Fetal Neonatal Med. 2015 Feb;20(1):6-13.

Hyperbilirubinemian merkittävimmät merkit ovat keltaisuus ja skleraalinen ikterus. Keltataudilla tarkoitetaan ihon kellastumista, joka voidaan havaita häivyttämällä ihoa digitaalisella painalluksella. Tämä on tehtävä sentraalisesti ja usealla tasolla, koska keltaisuus kehittyy kefalokudaalisesti. Karkeasti ottaen seuraavien seerumipitoisuuksien on havaittu korreloivan kliinisten löydösten kanssa:

• 34-51 umol/l – skleraalinen ikterus
• 68-86 umol/l – keltaisuus kasvoissa
• 258 umol/l – keltaisuus kasvoista napaan, rintakehän yläosaan 171 umol/l, vatsa 205 umol/L
• 340 umol/L – keltaisuus päästä varpaisiin (kämmenet ja jalkapohjat >257 umol/L)

Keltaisuuden arvioiminen ihon ulkonäön perusteella on kuitenkin epätarkkaa, erityisesti tummaihoisten vauvojen kohdalla, ja seerumin bilirubiini on mitattava hyperbilirubinemian arvioimiseksi.

Vauvaikäisillä ei ole oireita lievästä hyperbilirubinemiasta, mutta suuremmilla pitoisuuksilla ilmenee toksisuuden merkkejä ja oireita, jotka liittyvät siihen, missä määrin keskushermostoon (CNS) on vaikutettu. Albumiini sitoo konjugoimatonta bilirubiinia veressä, ja korkeat tasot ylittävät albumiinin kuljetuskyvyn. Sitoutumaton konjugoimaton bilirubiini on rasvaliukoinen ja läpäisee veri-aivoesteen aiheuttaen vaurioita hermosoluille. Vaurio kohdistuu ensisijaisesti tyvitumakkeisiin, mutta se voi vaikuttaa myös kallohermoihin, keskus- ja perifeerisiin kuulo- ja näköväyliin, hippokampukseen, välikarsinaan, subtalaamisiin ytimiin, keskiaivoihin ja pikkuaivoihin. Keskushermostotoksisuudessa on akuutti ja krooninen vaihe.

Akuutti bilirubiinienkefalopatia (ABE) kehittyy vaikean hyperbilirubinemian yhteydessä. ABE:n varhaisvaiheessa imeväisillä esiintyy uneliaisuutta, lievää hypotoniaa ja huonoa imemistä. Korkeaa itkua kuuluu. Hoitamattomana tämä voi edetä syvään stuporiin tai koomaan, kouristuksiin, apneaan ja lisääntyneeseen tonukseen (retrocollis-opisthotonus ).

Kernikteruksella tarkoitetaan bilirubiinimyrkytyksen pitkäaikaisia vaikutuksia. Termiä käytettiin alun perin kuvaamaan histologista löydöstä bilirubiinivärjäytymisestä tyvitumakkeissa, jota esiintyy yleensä kokonaisbilirubiinipitoisuuksien ollessa 425-510umol/l, mutta nykyään sitä käytetään myös synonyyminä krooniselle bilirubiinienkefalopatialle. Kernikteruksen oireita ovat muun muassa dystonia, choreoathetoidinen aivohalvaus, katseen poikkeavuudet ja sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen. Nämä kehittyvät yleensä ensimmäisen vuoden aikana syntymän jälkeen. Kognitiivisten toimintojen säästyminen on hyvin kiistanalaista.

Taulukko 1: Esittyvien merkkien ja oireiden mekanismi tautiprosessin perusteella

Diagnoosi

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):401-18. (Vaihtoehtoinen linkki)

Kuten edellä kohdassa ”Esittely” käsiteltiin, keltaisuuden kliiniset merkit eivät ole luotettava bilirubiinipitoisuuden mittari ihonvärien erojen, ihon laskeutumisen viivästymisen ja tarkkailijoiden välisen vaihtelun vuoksi. Kliinisen arvioinnin sijaan olisi arvioitava laboratorioarvoja.

• Transkutaaninen bilirubiinin mittaus antaa tarkempaa tietoa kuin kliininen arviointi. Tämä tehdään laitteella (esim. Konica Minolta Drager Air-Shields JM-103 tai BiliChek), joka mittaa keltaisen värin määrää ihonalaisessa kudoksessa ja muuntaa sen arvioksi seerumin kokonaisbilirubiinipitoisuudesta. Tämä on ei-invasiivinen testi, joka voidaan tehdä vuodeosastolla, joten se voi olla hyödyllinen seulontatyökalu, jolla voidaan määrittää, onko seerumin mittaaminen tarpeen. Useimmat kanadalaiset keskukset eivät kuitenkaan käytä tätä menetelmää; se voi olla epäluotettava valohoidon jälkeen tai ihon värin tai paksuuden muuttuessa.
• Seerumin kokonaisbilirubiini (TSB) -mittaukset ovat paras menetelmä vaikean hyperbilirubinemian ennustamisessa. Ne olisi ajoitettava, piirrettävä ja analysoitava nomogrammilla, joka perustuu lapsen raskausikään ja riskitekijöihin sairastua vaikeaan hyperbilirubinemiaan (kuvat 1 ja 2).
• Umbilikaalisesta napanuoraverestä voidaan myös mitata TSB, ja se olisi lähetettävä arvioitavaksi syntymähetkellä, jos äidiltä ei ole testattu ABO- ja Rh-veriryhmää.

Screening

Seerumin bilirubiinin ensimmäisen mittauksen tulisi tapahtua 24-72 tunnin elinaikana tai aikaisemmin, jos havaitaan näkyvää keltaisuutta. Tämä ensimmäinen seulonta-arvo piirretään ennakoivaan nomogrammiin, joka määrittää riskin ja määrittää suositellut toimet, jotka perustuvat tähän riskialueeseen, raskausikään ja mahdollisiin riskitekijöihin vaikean keltaisuuden kehittymiselle (kuva 1). Suositeltuihin toimiin sisältyy tarvittavan seurannan aste ja se, milloin seerumin bilirubiiniarvon toistaminen on suositeltavaa.

Serumin bilirubiini merkitään tämän jälkeen valohoidon aloittamista koskevaan nomogrammiin (kuva 2), joka on myös kerrostettu riskin mukaan. Tässä nomogrammissa hoidon kynnysarvo riippuu raskausajasta ja riskitekijöistä. Lapsia, joilla on suurempi riski sairastua vaikeaan hyperbilirubinemiaan, hoidetaan alhaisemmilla bilirubiinipitoisuuksilla.

Patologisen keltaisuuden punaiset liput

• Keltaisuus ensimmäisten 24 tunnin aikana
• Nopeasti nouseva kokonaisbilirubiinipitoisuus (>86umol/L/vrk)
• Nuorempi raskausikä
• Edellinen keltaisuutta sairastanut sisarus
• Merkittävä mustelma
• Keltaisuus jatkuu yli 2-3 viikkoa
• Itä-Aasian etnisyys

Näistä riskitekijöistä, aikaisemmilla sisaruksilla, joilla oli vaikea hyperbilirubinemia, on korkein kertoimen suhde.

Keltaisuutta sairastavasta lapsesta on mitattava kokonaisbilirubiini ja konjugoitu bilirubiini kapillaari- tai laskimoverinäytteestä. Usein otetaan myös täydellinen verenkuva hematokriitin ja hemoglobiinin arvioimiseksi. Yksityiskohtainen anamneesi, mukaan lukien perhe-, synnytys- ja synnytyshistoria, sekä perusteellinen lääkärintarkastus olisi tehtävä. Yhdessä nämä tiedot auttavat muodostamaan erotusdiagnoosin, johon mahdolliset jatkotutkimukset perustuvat.

Ylibilirubinemian lisätutkimuksiin voi kuulua:

• Veriryhmä- ja suora Coombsin testi vauvoille, joilla on Rh- tai ABO-isoimmunisaation riski.
• Sepsiksen varalta tehtävät arvioinnit, synnynnäinen infektio
• Aineenvaihduntahäiriöiden seulonta
• Kilpirauhastutkimukset
• Verinäyte solumorfologian selvittämiseksi, jos anamneesi antaa viitteitä punasoluvirheestä
• Hemoglobiini elektroforeesia voidaan harkita hemoglobinopatian tutkimiseksi
• G6PD-määritystä voidaan harkita, jos etnisyys tai sukuhistoria lisää G6PD-puutoksen riskiä (vaikka X-sidoksissa oleva resessiivinen sairaus, naisilla heterotsygooteilla voi olla ~50 % punasoluista puutteellisia satunnaisen X-kromosomin inaktivoitumisen vuoksi).

Löydös konjugoituneesta hyperbilirubinemiasta on aina patologinen, ja lasten gastroenterologian +/- kirurgian erikoislääkärin lähete on suositeltavaa mahdollisten etiologioiden asiantuntevaa selvittämistä varten.

Hoito

• Am Fam Physician. 2002 Feb 15;65(4):599-606.
• CMAJ. 2015 Mar 17;187(5):335-43.
• Pediatrics. 2011 Apr;127(4):680-6. (IVIG)
• Pediatrics. 2004 Jul;114(1):e130-53.
• Pediatrics. 1985 Feb;75(2 Pt 2):393-400. (Valohoito)

Hoito riippuu hyperbilirubinemian vaikeusasteesta, etiologiasta ja vakavien neurologisten komplikaatioiden kehittymisriskistä.

Fototerapia

Hyperbilirubinemian hoidon peruspilari on valohoito. Valohoito elämän ensimmäisten 24-36 tunnin aikana vähentää tehokkaasti vaihtosiirtojen määrää (ks. jäljempänä) ja ehkäisee vakavaksi hyperbilirubinemiaksi etenemistä imeväisillä, joiden pitoisuudet ovat kohtalaisen koholla.

Mekanismi: Valohoito tarkoittaa ihon altistamista siniselle valon aallonpituudelle. Tällä taajuudella valo saa aikaan konformaatiomuutoksen ihoon ja ihonalaiskudoksiin kertyvässä rasvaliukoisessa konjugoitumattomassa bilirubiinissa, jolloin se muuttuu vesiliukoiseksi. Tämä bilirubiinin muoto voi sitten erittyä sappeen ja virtsaan ilman, että hepatosyyttien tarvitsee konjugoida sitä.

Hoidon aloittamisen ja lopettamisen indikaatiot: Valohoito aloitetaan yksilöllisen vaikean hyperbilirubinemian kehittymisriskin perusteella. Matalan riskin vauvoilla valohoidon aloittamisen kynnysarvo on seerumin kokonaisbilirubiinin ollessa yli 95. persentiilin (ks. kuva 2, Kanadan pediatrisen yhdistyksen julkaisema nomogrammi). Hoito on lopetettava, kun kokonaisbilirubiini on alle hoitokynnyksen.

Fototerapialla pystytään yleensä laskemaan bilirubiinia 17-34 umol/l 4-6 tunnin kuluessa. Jos pitoisuudet jatkavat nousuaan ilman, että intensiivinen valohoito (määritelty vähintään 30 µW/cm2 per nm mitattuna vauvan iholta valohoidon keskipisteen alapuolelta verrattuna alhaisemman intensiteetin tavanomaiseen valohoitoon) parantaisi tilannetta, vaihtotransfuusio voi olla aiheellinen (ks. jäljempänä). Tässä tilanteessa siirto vastasyntyneiden III-tason tehohoitoyksikköön on aiheellinen.

• Fototerapia on yleensä melko turvallista, ja komplikaatiot ovat hyvin harvinaisia, mutta niihin kuuluvat palovammat, verkkokalvovauriot, lämmönsäätelyn epävakaus, löysät ulosteet, kuivuminen, ihottuma ja ihon ruskettuminen.
• Fototerapiaa ei pidä käyttää imeväisillä, joilla on konjugoitunut hyperbilirubinemia, koska kyse on erittymisestä eikä konjugoitumisesta. Näissä tapauksissa esiintyy ”pronssivauvaoireyhtymää”.

Vaihtoverensiirto

Vaihtoverensiirrossa imeväisikäisen verestä poistetaan aliquotteja ja siirretään saman verran luovuttajan kokoverta. Tällä menettelyllä pyritään poistamaan seerumin bilirubiini sekä osittain hemolysoituneet ja vasta-aineilla päällystetyt punasolut. Tätä hoitoa harkitaan lapsilla, joiden kokonaisbilirubiinipitoisuus on 375-425 umol/l, jotka eivät reagoi intensiiviseen valohoitoon, joilla on vaikea anemia tai hemolyyttinen sairaus tai joiden kokonaisbilirubiinipitoisuus nousee nopeasti (> 17umol/l alle 6 tunnissa). Ks. kuvio 3, jossa on nomogrammi hoidosta vaihtosiirrolla.

• Kaikki imeväiset, joilla on ABE:n oireita ja merkkejä, on saatava välittömästi vaihtosiirto.
• Lisätutkimukset (kuten edellä kohdassa ”Diagnoosi” mainittiin) on suoritettava ennen vaihtosiirtoa, koska kaikki verikokeet aineenvaihduntatilojen, kromosomianalyysin ym. varalta eivät ole päteviä verensiirron jälkeen.
• Vaihtosiirtoon liittyy merkittävää sairastuvuutta. Komplikaatioita ovat ilmaembolia, vasospasmi, infarkti, infektio ja kuolema.

Farmakologiset toimenpiteet

Intravenoosista immunoglobuliini G:tä (IVIG) voidaan käyttää Rh- ja ABO-hemolyyttisessä taudissa, ja sen on osoitettu vähentävän vaihtoverensiirron tarvetta merkittävästi. Tähän saattaa liittyä useita mekanismeja, mutta tärkein niistä on hemolyysiä aiheuttavien vasta-aineiden kilpaileva inhibitio.

Tällä hetkellä ei ole olemassa muita farmakologisia toimenpiteitä, joiden on osoitettu parantavan hyperbilirubinemiaa ja vähentävän etenemistä vaihtotransfuusioksi ja/tai ABE:ksi.

Muut

Rintaruokintaa on jatkettava ja imetystä tuettava tarpeen mukaan. Imetyksen lopettamiseen ei liity haitallisia tuloksia, vaikka se saattaa pahentaa hyperbilirubinemiaa. Imetyksen keskeyttämiseen liittyy kuitenkin se, että imetyksen jatkuminen 1 kuukauden jälkeen on huomattavasti vähäisempää.

Vain niiden imeväisten, joilla on suurempi riski tarvita verensiirtoa, tulisi saada lisänesteitä joko suun kautta (äidinmaidonkorvike) tai suonensisäisesti (D10W).